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  占领昆明和云南大部分地区后，清廷反复研究平西王吴三桂上疏主张的出兵缅甸捉拿永历帝朱由榔事宜。最后决定让吴三桂为统帅，以汉军和绿营兵为主，会同固山额真卓罗带领的少数满洲兵一道进军缅甸，命令经略洪承畴部署具体进军事宜。
顺治十六年洪承畴因年老体衰经清廷批准解除了经略职务，动身返回北京调理。顺治十七年（1660年），清廷命令吴三桂留镇云南，总管该省军民事务。吴三桂大权在握，满心想要继承明代沐氏家族世镇云南的地位。据说他在洪承畴回朝复命前曾经请教“自固之策”，洪承畴回答说：“不可使滇一日无事也。”吴三桂顿首受教。吴三桂既以“云南王”自居，就极力主张用兵扫灭逃入缅甸的永历帝和南明在云南一带的残余势力。当时清廷本意是认为永历帝逃入缅甸，李定国，白文选等避入边境土司，不过是残灰余烬，掀不起波浪，可以任其自生自灭。因为连年用兵，财政困难，要出动大批军队征讨边远地区，兵员，粮饷都难以为继，因此对于“宜将剩勇追穷寇”并不热心。但，吴三桂出于自身利益考虑，一再上疏竭力主张用兵。
到这年八月清廷终于决定采纳吴三桂意见，任命内大臣爱星阿为定西将军，率领八旗兵由北京前往云南，会同吴三桂进兵缅甸捉拿永历帝，同时彻底摧毁西南边陲的抗清势力。
缅甸当局的政治态度也有了大的改变。当初朱由榔带领随从进入缅甸时候，缅甸当局对南明朝廷多少还持有善意。后来看到清朝的统治已经基本稳定，他们不愿因为收留南明流亡政权而开罪于远为更加强而有力的中国实际统治朝廷。李定国，白文选一再进兵缅甸救主，弄成双方兵戎相见，缅甸当局从维护本国利益出发，决定转而配合清兵，消灭残明势力，以便保境安民。1661年（顺治十八年）正月，缅甸国王莽达喇派遣使者到云南，向吴三桂提出以交出永历帝为条件请清军合攻李定国，白文选部明军。吴三桂认为“虽机会甚佳，而时序已过”，不便出动大军，只命令永昌，大理守边兵至境上“大张旗鼓，号作先锋”，虚张声势借以牵制缅甸当局不要把永历帝送交李定国，白文选军。


1661年（顺治十八年，永历十五年）五月二十三日，缅甸国王的弟弟莽白发动宫廷政变，处死老国王，自立为王。新王派使者向永历帝索取贺礼，此时，永历朝廷漂泊异邦已经一年多，坐吃山空，拿不出像样的贺礼。但是缅甸当局的真意并非为了财物，而是借仅仅具有象征意义的明朝皇帝致贺来增强自己在政治上的地位。永历君臣“以其事不正，遂不遣贺”。南明流亡政府的这种僵硬态度使得原已不佳的与缅方的关系更加恶化。七月初六日，缅甸大臣来访，当面责备道：“我已老苦三载，老皇帝及大臣辈亦宜重谢我。前年五月，我王欲杀你们，我力保不肯。毫不知恩报恩。”说完怀恨而去。十六日，缅甸国王决定铲除永历随行官员，派人通知永历廷臣过江议事。鉴于双方关系紧张，永历小朝廷文武官员心怀疑惧都不敢去。十八日，缅甸使者又来催促，永历廷臣明知其中有诈，再三拒绝，但在缅方毫不退让的坚持下，大学士文安侯马吉翔，太监李国泰等提出要由黔国公沐天波一同前往，方能安心。沐氏为明，清及西南边境各邦国，土司重视的人物，马吉翔等人以为有沐天波在场，或许可以免生意外。缅甸当局为顺利执行计划勉强同意沐天波同行。次日黎明，马吉翔等带领大小官员渡河前往指定地点，仅留下十数人看守“行宫”。当马吉翔一行文武官员一到达指定地点就被缅兵三千人团团围定。缅方指挥官员命令兵士将沐天波拖出包围圈，沐天波知道变生肘腋，奋起反抗夺取卫士的刀，杀掉缅兵九人；总兵魏豹，王升，王启隆也抓起柴棒还击，终因寡不敌众，都被杀害。其余一同前往者包括马吉翔，李国泰等人悉数被杀。缅军杀害明室扈从人员后，随即蜂拥突入永历君臣住所搜掠财物女子。朱由榔大惊失色，慌忙中想要同中宫皇后自缢。被侍卫总兵邓凯劝止。缅兵把永历帝，太后，皇后，太子等二十五人集中在一小屋内，对其余人员及扈从官员家属滥加侮辱。永历帝的刘，杨二贵妃和妃妾等多人大都自缢而死。
经过这番劫难，朱由榔真正成了孤家寡人，小朝廷实际不存在了，只有内地和沿边的一些复明势力仍然遥奉这位顾影自怜的天子。他受不了这个打击，大病了一场，稍好一点时候太后又病了。他对总兵邓凯说：“太后复病，天意若不可挽回，鞑子来杀朕，使太后骸骨得归故土。当日朕为奸臣所误，未将白文选封亲王，马宝封郡王，以致功臣隳心，悔将何及？”他对前途已经彻底失望，剩下的只有悔恨和惆怅。（待续）