备受关注的抗癌新星表现如何？NEJM 发文，治疗完全缓解率超 60%
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如果从公元前 5 世纪，波斯王后阿托莎让奴隶切掉自己患癌的乳房开始算起，人类与癌症的抗争已超过了 2000 年。现在，除了手术、化疗、放疗治疗外，靶向治疗、免疫治疗技术逐步完善，CAR-T/CAR-NK 细胞治疗也得到越来越多的关注。目前 CAR-T 治疗血液系统肿瘤技术相当成熟，国内也有产品上市，CAR-NK 仍处于临床前研究和临床研究阶段。





CAR-T 是什么



前缀的「CAR」代表着「嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）」，T 和 NK（Natural Killer Cell）指的是人体内的两种淋巴细胞。



因为肿瘤细胞特殊的免疫逃逸机制，善于隐藏特征信息，从而规避免疫细胞进攻。CAR-T 技术则通过基因改造，提高了 T 细胞对一些特异性肿瘤细胞抗原的识别，将这些经过改造的 T 细胞在体外大量扩增后，回输患者体内进行治疗。简单来说，就是把 T 细胞这个火箭，改造成了更好识别敌人（肿瘤细胞）的导弹。



图片来源：Gene therapy



CAR-T 最知名的治疗案例，就是美国女孩 Emily Whitehead，今年也是她 Cancer Free（无癌）的第 9 年。目前 CAR-T 细胞治疗在 B 细胞肿瘤的治疗中取得了较好的效果，根据不同肿瘤有包括 CD19、CD20、CD22 以及 CD269 的单靶或双靶 CAR-T 细胞治疗。



但研究发现它也存在着些许不足：对实体瘤（例如肺癌、肝癌等）的治疗效果不如人意，部分患者会产生不同程度的神经毒性以及细胞因子释放综合征（如上面 Emily，因 CAR-T 治疗后细胞因子释放综合征导致严重心肺等多器官功能障碍，在 ICU 里靠呼吸机过了两周）等等。



这种情况下，CAR-NK 受到关注，这两种细胞疗法并不是孰优孰劣，各自都有独特的优势，都有合适的领域。





CAR-NK 有何不同



CAR-NK 也是通过基因工程的改造，将识别靶细胞（比如肿瘤细胞）表面抗原的抗体或受体与激活免疫细胞所需要的信号分子相连接，从而激活 NK 细胞，让它对肿瘤细胞进行特异性的攻击。



它的优势很明显，比如通过多种肿瘤杀伤途径，对实体瘤可能具有更好的杀伤效果；再者不分泌 IL-6、IL-8、IFN-γ 等造成严重炎症反应的细胞因子，大大降低了诱发细胞因子风暴的风险；最后 NK 细胞来源广泛，包括外周血、脐带血、NK-92 细胞系及诱导多能干细胞[1]。以脐带血为例，脐带血来源的 NK 细胞，其表型及功能更为原始，细胞增殖能力较强且对细胞因子的刺激较敏感。



不过 CAR-NK 的治疗效果如何，还需要临床试验进一步验证。





在淋巴瘤临床试验中，CAR-NK 崭露头角



在 2020 年，NEJM 发布了一项来自于 MD 安德森癌症中心的临床试验，利用脐带血来源的靶向 CD19 的 CAR-NK 治疗血液肿瘤[2]。



这项临床试验是针对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，它所采用的 NK 细胞来自于脐带血，过去的研究表明，来自于脐带血这样的同种异体的 NK 细胞可以安全地给药，无需完全 HLA 匹配。



这项研究一共招募了 11 名患者（47～70 岁，中位年龄 60 岁），其中 5 名为慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者；6 名为非霍奇金淋巴瘤患者。



图片来源：NEJM



这些患者都接受过多线治疗，最少 3 种，最多达到了 11 种，在接受 CAR-NK 之前，先接受了连续三天的化疗（氟达拉滨 + 环磷酰胺），之后输入了 3 种不同剂量的 CAR-NK 治疗（每公斤体重 1 x 105～107 细胞）。



研究结果令人振奋，中位随访 13.8 个月时，这些复发或难治性的患者有 8 位有效（73%），其中 7 位获得了完全缓解，后续 5 位接受了缓解后治疗。和 CAR-T 不同的是，所有患者均未出现细胞因子风暴或者神经毒性反应。而且在接受 CAR-NK 治疗 1 年之后，这些细胞仍持续存在于患者体内。



这一点尤其值得注意，在传统的过继免疫治疗后，非工程化的 NK 细胞通常在输注后 2 周内消失，这也是传统 NK 细胞疗法在临床上受限的重要原因，而 CAR-NK 细胞持续存在了至少 12 个月，这点对于长期的抗肿瘤治疗尤其重要。



图片来源：NEJM



这项研究的初步结果表明，CAR-NK 治疗可以在高危的 CD19 阳性肿瘤患者中诱导反应，除了短暂的骨髓毒性外，不良事件相对较少。



这也是 CAR-NK 的首场胜利，这项研究的通讯作者，MD 安德森癌症中心干细胞移植和细胞疗法教授 Katy Rezvani 认为，试验结果让人们很受鼓舞。来源于脐带血的 NK 细胞表达抗 CD19 CAR，过表达增强 NK 细胞活性的 IL-15 及可诱导的自杀基因 iCas9，临床试验结果表明对慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗效果显著，并且安全性良好。未来将进一步开展临床研究，探索使用异基因脐带血来源的 CAR-NK 细胞用于合适的患者。



不过研究人员也发现该试验存在一定局限性，首先 11 位患者均使用了新鲜脐带血制备的 CAR-NK 细胞，冷冻保存和解冻后的 CAR-NK 细胞是否依然有效，还需更多的研究进行验证。仅靠新鲜脐带血既缺乏时效性也无法满足疾病需求，而且使用新鲜脐带血进行治疗也会存在医学伦理问题，这一点也值得研究人员重点关注。



此外在试验中，研究者预估肿瘤可能复发，所以允许主治医师使用其他治疗，基于此，在本研究中 CAR-NK 治疗后的疗效持续时间，没有得到明确评估。最后还有专家提出，11 位患者中有 9 位使用的 CAR-NK 细胞的 HLA 配型部分相合，只有 2 位没有考虑配型问题，因此 CAR-NK 治疗是否可以完全不考虑 HLA 配型，还需要更多患者数据进行确认[3]。





CAR-NK 未来展望



这几年，CAR-T 和 CAR-NK 在国内的研究也如火如荼，甚至临床试验数量还超过了美国。中国在 2012 年开始首项 CAR-T 治疗的临床试验，截至 2020 年已有超过三百项，其中 31 项进入了 3 期临床试验阶段[4]。



图片来源：Cellular & molecular immunology



在临床试验网站 clinicaltrials.gov 检索发现，目前全球有 23 项关于 CAR-NK 的临床试验，其中 14 项在中国，比如河北燕达陆道培医院使用 NKG2D 配体特异性脐血 CAR-NK 细胞静脉输注治疗复发难治性急性髓系白血病，比如在浙大一附院使用 CAR-NK 治疗难治性转移性结直肠癌。这些临床试验涵盖了多种肿瘤（包括血液肿瘤和实体瘤），不过比起成熟的 CAR-T 技术，CAR-NK 还需要更多的临床研究进行探索。



图片来源：clinicaltrials.gov



脐带血作为许多细胞疗法中重要的细胞来源，优势主要在于安全、便利、扩增性强。在传统一些血液病的免疫治疗当中，一些患者在病情严重时外周血中无法采集到的足够的正常免疫细胞，而脐带血能很好的解决这一问题。



基于目前的研究，希望能有越来越多的数据披露，也希望 CAR-NK 能够不负众望帮助治疗更多血液肿瘤，同时在实体瘤中发挥更重要的作用。同时基于这种研究思路，也希望能启发更多研究者和医务人员，促进医学进步。



致谢：本文经 陕西省人民医院血液内科主任医师 王一 专业审核





陕西省人民医院临床实践体会：



陕西省人民医院血液内科从上世纪 90 年代开始，尝试对晚期肿瘤患者进行脐带血输注，结果发现，脐带血输注可以有效改善晚期肿瘤患者的生活质量，减少患者放/化疗后出现的骨髓抑制等不良反应。我们的临床观察发现，恶性血液病化疗联合脐带血输注可以提高缓解率，减少化疗后的出血和感染。



我们中心从 2015 年开始进行 CAR-T 细胞治疗的临床实践，目前已为 300+ 名白血病、多发性骨髓瘤、侵袭性淋巴瘤患者进行了 CAR-T 细胞治疗，带来生存获益。近两年，我们对近 20 例不能采集自体细胞进行 CAR-T 细胞制备的难治/复发 B 细胞肿瘤患者进行了脐血来源的 CAR-T 细胞治疗，发现多数患者可以获得病情的有效改善——患者的最长持续缓解时间已经超过 1 年。



内容策划：刘果
法务审核：陆雯芸

题图来源：站酷海洛



参考文献：

[1]. Albinger, N., Hartmann, J., & Ullrich, E. (2021). Current status and perspective of CAR-T and CAR-NK cell therapy trials in Germany. Gene therapy, 28(9), 513-527.

[2]. Liu, E., Marin, D., Banerjee, P., Macapinlac, H. A., Thompson, P., Basar, R., ... & Rezvani, K. (2020). Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. New England Journal of Medicine, 382(6), 545-553.

[3]. https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=50d819106e1f

[4]. Wei, J., Guo, Y., Wang, Y., Wu, Z., Bo, J., Zhang, B., ... & Han, W. (2021). Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update. Cellular & molecular immunology, 18(4), 792-804.