就在“九一八事变”的前后，在上海的中共中央正在酝酿一次组织上的大变动，起因是负责中央特科的顾顺章与任中央总书记的向忠发先后被捕和叛变。
1931年4月，顾顺章负责护送张国焘和陈昌浩前往鄂豫皖苏区。完成任务后，他勾搭上了一个女人。因为缺钱，他居然化名回到武汉登台表演魔术，被叛徒尤崇新碰巧在表演场发现，当场被军警逮捕。因为顾的叛变和设计，向忠发也在上海被捕，也当即叛变。
由于向忠发、顾顺章所处的极高地位，以及其家属很多都参与了地下工作，致使当时上海等地的地下党机构几乎完全被摧毁，被捕杀的众多党员中，包括中共重要领导人恽代英和蔡和森。这样，在上海的中央领导们处于非常危险的环境中，大家的人身安全时时受到威胁，极难开展工作。
1931年9月中旬，根据共产国际远东局的指示，中央政治局常委周恩来将赴中央苏区工作，代理总书记王明也将去莫斯科担任中共驻共产国际代表团负责人。周恩来、王明、张闻天、博古等4人在博古家里开会，商议成立临时中央政治局。王明提议博古为临时中央总负责人。
共产国际批准了成立临时中央政治局的决议，设委员9人：卢福坦、博古、张闻天、李竹声、陈云、康生、黄平、刘少奇、王云程。同时成立了临时中央常委会，成员4人：卢福坦、博古、张闻天、康生。临时中央以博古为总负责。
在分手之前，掌握着中共实权的王明对周恩来说，你到中央苏区后，毛泽东只管政府的工作。博古在周动身去中央苏区前又指示：到中央苏区后，周恩来为苏区中央局书记，毛泽东管政府，朱德管军事。也就是说，毛泽东不仅不能做苏区党的领导人，而且连军队也将不能领导了。
可是，王明、博古的明确指示与中央苏区的气氛绝然不同。连续三次反围剿的重大胜利，造成毛泽东在中央苏区的威望急剧上升。以任弼时为首的中央代表团成员都不懂军事指挥，亲眼目睹毛泽东指挥若定，“谈笑间，强虏灰飞烟灭”，也无不被之征服。1931年10月11日，大家决定由毛泽东取代项英任苏区中央局代理书记一职。于是，苏区党和军队的一把手暂时又成了毛泽东。
11月17日，中华苏维埃第一次全国代表大会在江西瑞金举行，选出毛泽东、周恩来、朱德、项英、张国焘等63人组成中央执行委员会，宣告中华苏维埃共和国成立。随后，中央执行委员会任命朱德、周恩来、毛泽东等15人为中央革命军事委员会委员，朱德为主席，王稼祥、彭德怀为副主席。同时，选举毛泽东任人民委员会主席，项英、张国焘任副主席；决定中华苏维埃共和国临时中央政府设在江西瑞金。
这次大会闭幕后不久，苏区领导们忽然得到一个意外之喜：12月14日，赵博生、董振堂、季振同、黄中岳等率领国军第二十六路军全体官兵，共1万7千余名，带着2万支枪，在宁都起义，参加中国工农红军。
起义后，第二十六路军改编为第五军团，下辖第十三、十四、十五军。经毛泽东、朱德共同签署，委任季振同为第五军团总指挥，董振堂为军团副总指挥兼第十三军军长，赵博生为军团参谋长兼第十四军军长，黄中岳为第十五军军长。
这样的任命是毛泽东他们精心考虑过的。本来这支起义部队的最高指挥官是军参谋长、共产党员赵博生，为了表明中共对起义官兵的信任，他们把非共产党员的两个旅长季振同和董振堂提拔到赵博生之上，果然起到了稳定部队的作用。
这样，三次反围剿之后，经过动员群众参军和接受宁都起义部队，中央苏区的红军从3万多人猛增到6万人，实力迅速壮大。
1931年12月上旬，周恩来离开上海，坐船经广东省的汕头、大埔，转到福建永定继续航行，于下旬到达江西瑞金。在他经过闽西时，亲眼目睹了肃反扩大化的惨状，当时就致信临时中央，要求中央立即做出有力决议，制止闽西的恶性肃反。后来，在周的主持下，中央苏区完全停止了肃反扩大化运动。
初到苏区的周恩来非常尊重毛泽东。尽管毛泽东已经不是军队的领导人，在瑞金见面以后，周还是马上征求他对攻打江西中心城市的意见，这是王明上台后一直力推的军事路线。毛泽东根据国民党军队固守坚城和红军技术条件不具备等情况，说明红军不能去攻打中心城市，并谈了在苏区附近拔掉土围子炮楼的必要。周同意这个意见，致电临时中央，表示进攻中心城市有困难。
1932年1月9日，中共临时中央以决议的形式最后答复，即《中央关于争取革命在一省与数省首先胜利的决议》，它提出中央苏区要“占取南昌、抚州、吉安等中心城市”。1月10日，正式上任的苏区中央局书记周恩来主持中央局会议，重点研究红军的行动方针。会上讨论了选择攻打抚州、吉安还是赣州的问题。许多人认为抚州及其周围有朱绍良部10个师，吉安及其周围有陈诚的5个师，比较当中只有赣州守军较少，并且同周围其他敌军的联系不紧。于是，会议就转到讨论打赣州的问题。
毛泽东坚持不同意打赣州，他在发言中指出：赣州是赣南的政治经济中心，是闽粤两省的咽喉，是敌军必守的坚城；它三面环水、城墙高筑、易守难攻；前年3月红四军曾围攻赣州3天，没有结果，只得撤围；现在赣州南北都集结着国民党重兵，以红军现有力量和技术装备很可能久攻不克，还是以不打为好。即使要打，也只能采取围城打援的战术。朱德赞同毛泽东的意见，因为上次攻赣州是他俩共同指挥的。
然而，中央局多数成员赞成临时中央的指示，主张打赣州。毛泽东又一次成为少数，他再建议可否听听前线指挥员的意见。项英正好接过话题，说：在第一次苏维埃代表大会时，我问过彭德怀可不可以打下赣州？彭德怀认为，赣州守军估计有6千人，地方靖卫团2千人，共8千人，如有时间，蒋介石又不来增援，是可以打下的。这一下，毛泽东不再吭声了。于是，会议按照多数人意见，决定打赣州。
当天，中革军委发布攻取赣州的训令，训令还规定红三军团、红四军为主作战军，江西、闽西的6个独立师为支作战军。以彭德怀为主作战军前敌总指挥，陈毅负责指挥支作战军，中革军委政治部主任王稼祥等赴前线督战。因彭德怀曾指挥红军攻下过更大的长沙城，而朱德与毛泽东观点一致，所以中央局对彭更有信心。有人甚至在背后谈道：打开赣州再和毛泽东算账。
毛泽东的挫折在军事上还是小的，更大的是在政治上。1932年1月中旬，在瑞金叶坪召开中共苏区中央局主要成员会议，报告三次反围剿的情况和“九一八事变”后的全国形势。由于反围剿主要是毛泽东指挥的，因此会议由他来主持。他在发言中就形势说道：日本帝国主义大举侵华势必引起全国的抗日高潮，国内阶级关系必将发生变化。有人马上指责说：“日本占领东北主要是为了进攻苏联，不作此估计就是右倾机会主义”，“我们必须提出武装保卫苏联”，否则“就是典型的右倾机会主义”。毛泽东从来不同意“武装保卫苏联”的提法，转为沉默，一言不发，使会议记录员无法再往下记。于是，会议在中途更换了主持人。
实际上，毛泽东在此会议上并没有得到阐述观点的机会，就被压制了。差不多4年以后，他才在中央的会议上把这个观点阐述出来。其基本要点是：半殖民地中国的民族资产阶级不同于资本主义国家的资产阶级，它具有两重性，在亡国灭种的关头有参加抗日的可能，甚至连大资产阶级营垒也有分化的可能；因此，中国共产党联合民族资产阶级抗日是可能的，应组织和建立广泛的抗日民族统一战线，用全中国全民族一切力量去反对当前主要的敌人——日本帝国主义。
现在，毛泽东的处境越来越困难了，他看出临时中央已经要求苏区百分之百地执行他们的指示。会后不久，他就向苏区中央局请病假休养。中央局同意他的请求，暂由项英负责苏维埃临时中央政府的工作。1932年1月下旬，毛泽东搬到到瑞金城郊的东华山古庙，隐匿待机。