包括MPSD科学家在内的一组研究人员利用德国电子同步加速器(DESY)的PETRA III X射线光源确定了几种对抗SARS-CoV-2冠状病毒药物的候选药物。由于它们会跟病毒的一种重要蛋白质结合，所以可能能成为对抗COVID-19药物的基础。

由DESY领导的研究团队在X射线筛查中测试了近6000种已知的活性物质，这些物质已经存在，可在短时间内治疗其他疾病。科学家们今日在《科学》在线版上发表的文章中称，他们在测量了约7000个样本后，能够识别出共37种能跟SARS-CoV-2病毒的主要蛋白酶(Mpro)结合的物质。这些物质中有七种可以抑制蛋白质的活性从而减慢病毒的增殖速度。并且其中有两种非常有前景，目前正在进行进一步的临床前研究。这种药物筛选--可能是同类中规模最大的--还发现了病毒主要蛋白酶上的一个新的结合位点。
跟帮助健康人抵御病毒的疫苗不同，药物研究正在寻找减缓或阻止病毒在已感染者体内繁殖的药物。病毒不能自己繁殖，相反，它们需要将自己的遗传物质引入宿主的细胞中才能让其产生新的病毒。病毒的主要蛋白酶等蛋白质在这一过程中起着重要作用。蛋白酶将宿主细胞根据病毒遗传物质蓝图产生的蛋白质链切成病毒复制所必需的更小部分。如果主蛋白酶被阻断，那么循环就可能被中断，病毒就不能再繁殖，感染就被击败了。

DESY的PETRA III研究光源的Beamline P11专门从事结构生物学研究。在这里，蛋白质的三维结构可以以原子精度得到成像。由DESY物理学家Alke Meents领导的研究小组利用这种特殊的能力检测了数千种活性物质以此来看看它们是否以及如何“对接”到主要的蛋白酶上--这是阻断它的第一个重要步骤。由于这些活性物质已经被批准用于人类治疗或目前正在进行测试，因此，用于抗击SARS-CoV-2的合适候选药物可以更快地用于临床试验，这能够节省数月或数年的药物研发时间。

在光束线上的机器人设备在约3分钟内完成了7000多次测量。研究团队在自动数据分析的帮助下快速地把小麦从谷壳中分离出来。“使用一种高通量的方法，我们总共找到了37种跟主要蛋白酶结合的活性物质，”发起这项实验的Meents说道。

来自MPSD国际马克斯普朗克研究学院的研究合著者Lourdu Xavier对这一过程如此描述：“具有挑战性的部分是用单晶筛选方法筛选出6000多种药物。它要求数十人连续几周24小时工作、培育晶体、用药物浸泡、捕捉、冷冻晶体并将其装入机器人工作站进行X射线扫描。这是一场马拉松兼接力赛。这是一个了不起的团队的努力，我很高兴我们找到了一些药物。

“随着这些令人兴奋的结果进入临床前试验，我们也具备了充分的条件以利用XFEL脉冲对变构药物结合机制的室温动力学展开更深入的了解，另外还将利用XFEL脉冲在短时间内获得数百万衍射图案。”

之后，Bernhard Nocht热带医学研究所的研究人员对这些活性物质是否能抑制甚至阻止细胞培养中的病毒复制以及它们跟宿主细胞的相容性如何进行了研究。这项工作将合适的活性物质减少到了7种，其中两种尤为突出。“活性物质Calpeptin和Pelitinib明显表现出了最高的抗病毒能力和良好的细胞相容性。因此，我们的合作伙伴已经开始对这两种物质进行临床前研究，”DESY研究人员Sebastian Günther说道。

在使用蛋白质晶体学进行药物筛选时，研究人员并没有像通常那样检查潜在药物的片段，反之，他们检查了完整的药物分子。然而在这个过程中，由100多名科学家组成的团队也发现了一些完全意想不到的东西：他们在主要蛋白酶上发现了一个此前完全未知的结合位点。

“即使这两种最有希望的候选药物没有进入临床试验，跟主要蛋白酶结合的37种物质也会为基于它们的药物开发形成一个有价值的数据库，”DESY研究人员、该出版物的合著者Patrick Reinke表示。