BY: 苦难与荣耀

有位版神网友写了一篇“评《实验室合成、编辑SARS-CoV-2简明教程》”
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评论的是我两天前的文章《实验室合成、编辑SARS-CoV-2简明教程》。
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现对版神网友评论帖答复如下。加黑文字是版神网友帖中的内容（部分是对我文章的引用）。 6park.com

先说逻辑：一个物种可以人工复制出来就能说它原本是非天然的么？  6park.com

在人类合成SARS-CoV-2之前，它在自然界并不存在，它不可能由已知的自然界病毒在2019年底自然变异而成。详细理由，参见我的另一篇文章《SARS-CoV-2(新冠)是实验室生成的》的结论四。
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2017年Science论文宣布实验室人工合成酵母染色体获得成功。按照该网友的思维方式，被人类使用了几千年的酵母是人造的？谁造的？埃及人还是外星人？ 6park.com

一个是人工合成自然界已存在的物种，一个是人工合成自然界不存在的物种。就是这么简单，不用再解释什么了吧？ 6park.com

再看数据：‘有网友估算，CoVZC45恰在S1、S2蛋白交接处自然变异出furin酶切位点的几率小于10的负60次方！以上多重证据证明，SARS-CoV-2的酶切位点不可能是自然变异产生的。’ 6park.com

这是哪位网友不过大脑的话也拿来当证据？别说人的全基因组有30亿个碱基对，大肠杆菌也要四百多万碱基！一个12个碱基的位点都不能自然进化出来的话，今天的地球上还能有活物？？  6park.com

我在文章《实验室合成、编辑SARS-CoV-2简明教程》中的原话是：
“酶切位点在β谱系冠状病毒中极为少见，SARS-CoV，CoVZC45等病毒都没有酶切位点，β谱系冠状病毒中唯一具有酶切位点的是鼠肝炎冠状病毒；所有与SARS-CoV-2刺突蛋白序列同源性大于40％的病毒都没有弗林（furin）蛋白酶切割位点；有网友估算，CoVZC45恰在S1、S2蛋白交接处自然变异出furin酶切位点的几率小于10的负60次方！以上多重证据证明，SARS-CoV-2的酶切位点不可能是自然变异产生的。” 6park.com

鸭子有蹼，不等于说鸡也能很快进化出蹼；大象鼻子很长，不等于说其它动物也能容易地进化出长鼻子；自然界一部分生物有酶切位点，不等于SARS-CoV-2假设中的自然祖先能很快进化出酶切位点。 6park.com

无酶切位点的现有物种，也许其中10种能在今后50年内进化出酶切位点。但这同样不等于说，SARS-CoV-2的所谓自然祖先，也能在50年内进化出酶切位点。因为这10个物种，没有一种既进化出了酶切割位点，同时又进化成了SARS-CoV-2。 6park.com

对于“有网友估算，CoVZC45恰在S1、S2蛋白交接处自然变异出furin酶切位点的几率小于10的负60次方”，版神网友说，“这是哪位网友不过大脑的话也拿来当证据？”。是某网友不过大脑，还是版神网友不过大脑？这不难判断，过一会我写个估算上述几率的帖子就清楚了。 6park.com

帖子已写好，参见：估算舟山蝙蝠Vir一百年内进化出酶切位点的几率。
https://club.6parkbbs.com/other/index.php?app=forum&act=threadview&tid=12997703 6park.com

"实验证明，替换了四个关键碱基的中间病毒仍然可以与人体ACE2良好结合，轻松地侵入人体细胞。"  6park.com

谁做的实验，发表在哪？实验结果就是一张手绘PPT示意图？？  6park.com

SARS-CoV-2“可以与人体ACE2良好结合，轻松地侵入人体细胞”这难道不是一个常识吗？ 6park.com

而且，在文章的同一部分，已提供了一个相关资料：
2020年2月19日，Science杂志刊发了美国德克萨斯大学奥斯汀分校Jason S McLellan团队的一篇重磅论文《Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation》，其中的两个发现是：
a. sars-cov-2与SARS病毒，表面刺突糖蛋白（S蛋白）结构上存在差异，但整体上看相似度很高；
b. 经过计算，sars-cov-2的S蛋白与人类血管紧张素转化酶2（ACE2）的亲和力，是SARS病毒S蛋白与ACE2之间亲和力的10到20倍。这应该是新冠病毒的传染性如此之强的原因之一。 6park.com

版神网友是没看到这段内容吗？ 6park.com

“替换了四个关键碱基”是我文章早期版本中的一个错误。“四个关键碱基”应为“四个关键氨基酸（残基）”。我看了一下，在30个小时前，该错误已被更正了。我估计是版神网友在30多个小时前，把当时的文章内容保存下来了，照着保存的文章写了评论。 6park.com

“以上的一致性分布有二点明显反常之处：a. S蛋白的两个亚基S1，S2分别发生了5%和31%的变异，但与S蛋白相邻的E蛋白却没有任何协调性变异，这在自然演化情况下几乎不可能发生。b. 自然进化情况下，祖先（CoVZC45）与后代（SARS-CoV-2）之间基因序列上的差异应该大致均匀地分布，相对协调地产生，不应该出现仅某个部分大量变异，而其余部分都高度稳定的情况。其他所有蛋白的一致性都>=94%，唯独S1蛋白的一致性仅为69%，如此突兀的“自然变异”，在自然界很难找到先例。”   6park.com

这段在你之前的大作里我已经指出有多离谱了，可能你没看到，我再好心提醒一遍吧：）   6park.com

首先，楼主犯了一个荒谬的进化生物学错误：把基因相似的一个物种就当成了祖先。现存不同物种是进化树上平行的分支，只是在很久以前有共同的祖先。这么说吧，人基因和黑猩猩最接近，楼主你会把黑猩猩当祖先供起来？    6park.com

当前大多数科学家的共识是，与SARS-CoV-2亲缘关系最近的两种冠状病毒是舟山蝙蝠类SARS病毒bat-SL-CoVZC45 (简写CoVZC45)和bat-SL-CoVZXC21 (简写CoVZXC21)，相似性分别为87.5%和87.3%，这两个病毒都是南京军区军事医学研究所2018年公布的，分别于2017年和2015年采集于舟山。 6park.com

如果SARS-CoV-2是自然进化产生的，那么它最可能的祖先是CoVZC45（或CoVZXC21）。 6park.com

如果认为SARS-CoV-2是自然进化产生的，那么，就需要指出它的祖先。版神网友，你能不能在CoVZC45或CoVZXC21之外，为SARS-CoV-2指出一个更合理的祖先？你不会要说RaTG13吧？ 6park.com

那么，两个同源物种的不同基因相似程度不一样“极不正常么”？恰恰相反，这是大自然的客观事实。比较基因组学早就发现，在自然选择压力下，行使基本生理功能的基因（也叫持家基因，比如病毒的核心E蛋白)都是相似的，而为了适应不同环境的比如为了感染不同宿主的S蛋白，基因则差异极大。这是物种进化过程中不同基因受到的选择压力不一样导致的结果，再正常不过了。 6park.com

什么样的自然环境能让舟山蝙蝠CoVZC45的S1蛋白发生了31%的变异，而它的其它各种蛋白的变异度却都小于6%？版神网友，你能给出一种可能的自然环境，解释一下如此突兀的“自然变异”吗？ 6park.com

另外谈谈技术：基因合成和基因编辑是两回事。  6park.com

在我的文章中，基因合成是指用基因编辑手段批量引入或替换一段基因序列，这个意义下的基因合成也需要基因编辑工具。还有一个概念叫基因重组，它不需要基因编辑工具参与，可在处于同一生长环境（如实验室培养环境）中的两种（以上）生物间自行发生。 6park.com

你的实验设计不说可行性，光这么多步骤，每经过一步都要重新分离菌株，全基因组测序，保证结果正确，没有其他突变产生，工作量超大，成功率极低，费时费力完全不划算。对这么小的基因组，小改动用编辑，大操作应该用全合成。现有的技术合成组装轻松自如，何必拿另一个病毒反复抠抠补补？好比你要印假钞，直接刻板印刷即可，非要拿张5块钱纸币切割修补成50块？
 
您以为SARS-CoV-2是几个月做出来的？不晚于2013年各项技术就已经在尝试和积累了。
我文章中的所有基因编辑操作对基因神剪CRISPR/Cas9来说都不是问题。
如果不追求新的功能，直接拿SARS过来就行了。酶切位点、新RBD（受体结合域）、O-连接型聚糖结构、非结构因子3A，这些已有冠状病毒不具备的结构，都需要编辑。
你觉得难可以理解，这个事毕竟不是随便找个人就会做。诺贝尔医学奖得主吕克·蒙塔尼耶（Luc Montagnier）4月17日说：要在病毒基因中插入新的蛋白必须通过实验室，这在几年前还比较困难，但是今天已经十分容易。 
比贺建奎本事大的人多着呢。 6park.com

最后分析动机：会有什么人，为什么要去制作这么一个危害全人类的生物武器？对他自己能有什么好处？  6park.com

不负责回答这个问题。 6park.com

众所周知，这个病毒沉重打击了中国的全球化战略，不过爆发疫情初期美国倒是挺高兴，认为制造业可以返回美国了。难道楼主暗指美国合成的病毒释放到中国？ 6park.com

no idea。