感染诱发的厌食是一种进化上保守的疾病行为，可介导保护性或有害的免疫功能。禁食条件会明显改变代谢燃料供应，而这与癌症、心血管疾病和神经退行性疾病的疾病症状减轻相关。在禁食条件下，游离脂肪酸在肝脏中β-氧化合成酮体β-羟基丁酸（BHB），并作为替代能量被外周组织（如肌肉、心脏和大脑）吸收。
BHB不仅是一种能源燃料，而且是一种具有细胞信号传导能力的多功能分子，对免疫细胞产生直接影响。虽然生酮饮食来源的BHB与人类T细胞功能改善相关，但其对SARS-CoV-2感染严重程度的影响仍不清楚。Karagiannis等人最近在《nature》杂志上发表的一项研究：Impaired ketogenesis ties metabolism to T cell dysfunction in COVID-19表明，BHB生成减少与重症COVID-19患者的CD4+ T细胞功能受损相关，通过生酮饮食或口服酮酯补充BHB可增强CD4+ T细胞的生存及其产生IFN-γ的能力，增强抗病毒免疫应答。
BHB是治疗重症COVID-19的潜在治疗靶点
通过比较SARS-CoV-2、流感或细菌性呼吸道感染引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的外周血，研究发现，SARS-CoV-2感染患者的BHB血清浓度显著较低，这表明酮体生成失调。
研究发现，在SARS-CoV-2诱发的重症ARDS患者中，几种促炎细胞因子的血清浓度升高，但IL-6和IL-8显著低于流感或细菌诱发的ARDS患者，这提示细胞因子风暴可能不是重度COVID-19的主要驱动因素。
研究进一步观察到在体外氨基酸缺乏条件下，补充BHB增加了人类和小鼠Th1细胞的数量，增强了IFN-γ的产生。此外，在SARS-CoV-2感染的临床前模型中，通过饮水或生酮饮食口服酮酯改善了抗病毒CD4+T细胞的功能状态和病毒清除，从而减少了肺损伤，提高了总生存期。综上所述，本研究提示BHB是治疗重症COVID-19的潜在治疗靶点。
BHB如何影响T细胞代谢？
鉴于BHB生成和T细胞应答在重症COVID-19患者中受损，并且补充BHB改善了疾病结局，因此作者接下来探讨了BHB如何影响T细胞代谢。在β-羟丁酸脱氢酶（BDH1）介导的酮解作用下，BHB可作为线粒体氧化磷的替代代谢底物。因此，BDH1的细胞内在缺陷逆转了BHB诱导的T细胞存活和细胞因子产生的改善，表明BHB促进CD4+ T细胞功能在很大程度上依赖于BDH1介导的酮症溶解。
BHB可改善线粒体功能
作者进行了一系列体外实验，以证明BHB可改善线粒体功能。
首先，他们表明补充BHB的Th1细胞的基础和最大线粒体呼吸和备用呼吸能力升高，表明线粒体氧化磷酸化改善。
其次，通过SCENITH分析，作者表明，添加BHB后培养的Th1细胞的线粒体依赖性增加，糖酵解能力受损。此外，BHB存在时CD4+ T细胞代谢脂肪酸和氨基酸的能力增强。
第三，利用13c标记BHB的动力学示踪实验，作者表明BHB被整合到Th1细胞的三羧酸（TCA）循环中间产物中。
这些结果共同确定BHB是CD4+ T细胞的替代碳源，可改变细胞代谢，以支持营养缺乏环境中的线粒体功能。
建议将生酮饮食作为增强抗病毒免疫的治疗策略
BHB的合成受到BDH1和HMGCS2的表达和催化活性的严格时空精准调控，这可能是重症COVID-19患者BHB生成受损的潜在因素。此外，低BHB水平可能是新冠肺炎患者发展为重症的预测危险因素。总之，本研究确定了酮体BHB作为线粒体OXPHOS的替代碳源，从而在感染诱导的厌食条件下对Th1细胞进行代谢重编程，并改善抗病毒免疫，建议将生酮饮食作为增强抗病毒免疫的治疗策略。这些重要的发现拓宽了对饮食影响抗病毒免疫的知识，并为与COVID-19相关的不同发病率提供了新的见解和理解。
生酮饮食是什么？可别乱吃！
生酮饮食（ketogenic-diet，简称KD），通常是指碳水化合物含量非常低、蛋白质含量适中、脂肪含量高的饮食，旨在诱导酮病或酮体的产生。医学监督下的极低碳水化合物的饮食，膳食脂肪与膳食蛋白质和碳水化合物的比例为4：1或3：1。
早期对于生酮饮食的应用研究发现其有多种益处：
1、生酮饮食最早被应用在癫痫的治疗上，酮体能够通过抑制大脑神经元的异常放电，以及降低葡萄糖代谢而起到控制癫痫发作的作用，并且小儿的治疗效果比成年人治疗效果好；
2、对肿瘤有一定的治疗效果，酮体能够切断肿瘤细胞的能量供给，提高放化疗的敏感性；
3、能够逆转2型糖尿病，让糖尿病人不用再依靠药物生活；
4、对多囊卵巢综合征能起到辅助治疗的作用；
5、能起到干预体重，达到减脂瘦身的作用；
但是后来人们慢慢发现，生酮饮食也存在许多对健康的长期影响，如：骨质减少、骨质疏松与低钙血症、肾结石、心肌病、继发性肉碱缺乏、缺铁性贫血、高尿酸血症、转氨酶升高、非酒精性脂肪肝、全身葡萄糖不耐受、中性粒细胞功能障碍、微量元素缺乏、低蛋白血症以及生长障碍等。
2021年9月，美国责任医师协会等研究人员对生酮饮食进行了全面评估，权衡生酮饮食与慢性病的利弊关系，研究结果认为，对大多数人来说，生酮饮食的风险大于益处。
因此，尽管此次这篇nature杂志发表的研究在小鼠和体外研究中发现生酮饮食对COVID-19重症有积极效果，但是也仅仅时基础研究层面，还需要更进一步的临床研究和长期随访来评价生酮饮食对COVID-19患者的治疗效果。