宋庆龄直接与蒋介石打交道并对他产生厌恶则缘于他对小妹宋美龄的紧追不舍。一次在宋庆龄家中，蒋介石与宋美龄初次相遇，此后，蒋介石便对年轻貌美的美龄一见倾心，为将宋美龄搞到手，他请求得到孙中山的帮助，然而孙中山却认为此事不太可能，并劝告蒋介石不要操之过急。后来，孙中山把蒋介石的心意转告给宋庆龄，她表示极力反对，这不仅因为蒋介石已有妻室儿子，而且还与其他女人有着风流韵事。宋庆龄发誓要保护妹妹，甚至出言宁可看到美龄死，也不愿看到她同蒋介石结婚。
最终宋庆龄不愿看到的事情还是发生了，更有甚者，蒋介石还背叛了孙中山的三大政策，将屠刀对准共产党人和工农群众，这使得宋庆龄与蒋介石在政治上完全决裂。1927年4月22日，宋庆龄与国民党左派邓演达、何香凝、陈友仁和中国共产党人毛泽东、董必武、吴玉章、林伯渠等联名通电，严厉声讨蒋介石的叛徒行径，7月，她毅然通电宣告世人，不再参加国民党内任何工作，并于9月愤然出国，移居欧洲，以示与蒋介石势不两立的决心。
每当她与人谈起1927年的那场剧变，宋庆龄内心总是充满无限愤慨与激动。她把蒋介石看作杀人凶手和民族的灾星，她对世人说：“蒋介石使中国倒退了许多年，使革命蒙受了巨大的损失，但他终归是要失败的。”
一次，美国记者斯诺对她提起蒋介石皈依基督教的事时，宋庆龄立即摆出不久前著名青年作家柔石、胡也频、冯铿、李伟森、白莽等惨遭枪杀或活埋的事实，带着气愤和讽刺的口气说道：“正是信奉基督教的蒋委员长把我们最优秀的青年活埋了。显然，他修读《圣经》，还没有读到哥林多书呢！”接着，宋庆龄列举出蒋介石上台后大开杀戒的一系列罪证，怒不可遏地言道：“蒋介石一背叛革命就开始杀人，因此，只要他是国民党政府的独裁者，我就不在其中任职；如果他也算是个基督徒，我就不做基督徒。”
蒋介石对宋庆龄又气又恨，但碍于她是众所敬仰的孙夫人和自己妻姐的双重地位和身份，故一直不敢加害于她。对此，蒋介石曾无可奈何地表白：“如果她不是孙夫人的话，换个人我非砍掉她的脑袋不可！”
为达到拉拢和威胁宋庆龄就范的目的，蒋介石采取了软硬兼施的手段。宋庆龄出国后，他先是利用孙中山奉安大典的时机，电邀宋庆龄回国，参加孙中山遗体安葬仪式，并特意为她在南京建造一幢住宅，还任命她担任国民革命军遗族学校校长，以给世人造成一种印象，即蒋介石是宽宏大量的，如果宋庆龄不接受回国邀请，则表明她不达事理，有失人情；如果她回来，则说明宋庆龄已与蒋介石达到谅解。因此，在宋庆龄尚未回国之前，蒋介石就已经放出了宋庆龄即将归国参加国民党和国民政府工作的消息，迫使宋庆龄不得不接受自己制造的即成事实。
但宋庆龄毕竟是宋庆龄，她一向把名誉、气节看得比生命还重要。在参加完奉安大典仪式的当晚，宋庆龄便不顾劳累回到上海的寓所居住，拒绝对政治发表任何意见，对小妹和家人的挽留、相劝一概谢绝，对蒋介石委以的各种高官厚俸更是置之不理。
后来，蒋介石又一次食言，挑起内战，造宋庆龄与家人天涯海角，各居一方，永不能相见的悲剧。但她始终期盼着国共双方捐弃前嫌，笑泯恩仇，实行第三次合作，表现出大海一般的宽阔胸襟和无私情怀。