，靶向鞘脂合成通路可能是改善衰老相关肌肉减少的有效措施。
《自然》子刊：衰老过程中肌肉流失，可能是神经酰胺的锅！科学家发现，靶向鞘脂合成通路可能是改善衰老相关肌肉减少的有效措施
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人口老龄化是目前全球面临的严峻问题之一，预测结果显示，在未来的40年中，超过60岁的人口比例将达到22% [1]，因此，实现健康衰老是目前全球健康卫生领域的重大目标。



神经酰胺是鞘脂的一种，也是化妆品中备受青睐的成分，可以保护肌肤屏障和保持水分，然而最近，一篇文章却将神经酰胺与衰老引起的肌肉减少症联系起来。



由瑞士洛桑联邦理工大学的Johan Auwerx和Pirkka-Pekka Laurila（第一作者兼共同通讯作者）领衔的研究团队，近日在国际顶尖杂志《自然·衰老》发表关于神经酰胺影响衰老的最新研究成果[2]。



他们发现在衰老过程中，鞘脂会在骨骼肌中累积，在小鼠身上通过遗传手段或者药物抑制剂来抑制鞘脂合成可以加强肌肉强度和运动能力，阻止肌肉减少症的发生。而在各种鞘脂中，二氢神经酰胺的累积是破坏肌纤维稳态的罪魁祸首。



他们还发现，在人类群体中，鞘脂合成通路中的基因Sptlc1和Degs1的遗传变体与衰老个体的健康状态相关。



总的来说，这项研究揭示了靶向鞘脂合成通路可能是治疗衰老引起的肌肉减少症的有效措施。




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肌肉减少症是指由衰老引起的骨骼肌质量下降和功能衰退的综合症，患者站立、行走困难，易跌倒骨折，还可能影响其他器官功能，导致全因死亡率上升。



有研究提出，某些药物可能可以延缓骨骼肌的功能衰退，例如性激素和生长激素疗法，但是由于不同个体疗效差异较大，且效果不佳[3]，因此亟需开发新的治疗措施。



鞘脂是一类具有多种生物活性的脂类物质，参与炎症反应、细胞生长、增殖和死亡等过程。神经酰胺是鞘脂的一种，也是鞘脂代谢的中心枢纽，Johan Auwerx研究组之前的研究发现，在肌肉萎缩症患者中，神经酰胺水平上调，而抑制鞘脂合成可以缓解肌肉萎缩症相关症状[4]。



此次，研究者们展开探索，试图摸清鞘脂合成与衰老之间的瓜葛。



首先，他们对年轻小鼠（2个月大）和衰老小鼠（2岁）不同器官中的神经酰胺含量进行比较。结果发现，与年轻小鼠相比，衰老小鼠的肝脏和大脑中，神经酰胺含量下降，而在衰老小鼠的骨骼肌中，神经酰胺含量上升。



随后，他们比较了年轻和年老的人类骨骼肌中鞘脂从头合成通路中的酶的转录水平，发现许多鞘脂从头合成通路中的酶的转录水平都有所上升。这些说明，在衰老过程中，鞘脂从头合成通路被激活。




在衰老的骨骼肌中鞘脂从头合成通路被激活



为了研究鞘脂从头合成通路在骨骼肌衰老过程中的作用，他们对衰老小鼠（18个月大）进行为期6个月的鞘脂从头合成抑制剂处理，并检测小鼠骨骼肌中的神经酰胺含量。



结果发现，鞘脂从头合成抑制剂处理之后，骨骼肌中的神经酰胺含量降低，并且可以延缓衰老引起的体重下降，增加肌肉质量、抑制衰老引起的肌肉纤维体积降低；同时，还可降低衰老诱导的骨骼肌炎症反应，抑制衰老引起的骨骼肌纤维化。




抑制鞘脂从头合成可以增加肌肉质量



不仅如此，研究者们进一步检测小鼠的肌肉功能指标。结果观察到，抑制鞘脂从头合成后，衰老小鼠的运动表现、肌肉强度和肌肉协调性得到改善。



那么，在衰老过程中，抑制鞘脂从头合成是如何调节肌肉功能的呢？



利用转录组分析，研究者们发现，抑制鞘脂从头合成可以转录上调生肌分化相关基因表达，促进肌肉干细胞分化。




抑制鞘脂从头合成可以转录上调生肌分化相关基因



接下来，为了研究鞘脂对于肌肉分化的影响，他们从衰老小鼠中分离了原代肌肉干细胞，并用鞘脂从头合成抑制剂处理。结果发现，抑制鞘脂的从头合成后可促进生肌分化，并抑制衰老引起的肌肉干细胞数目减少。




降低鞘脂含量可以促进生肌分化



肌肉分化产生成熟肌纤维需要蛋白合成。基于肌母细胞系的体外研究表明，抑制鞘脂从头合成正是通过促进蛋白合成、抑制蛋白降解来促进生肌分化的。



另外，在骨骼肌中特异性敲除编码鞘脂从头合成限速酶的基因Sptlc1，也能改善小鼠老化的肌肉功能和形态。




骨骼肌特异性敲除Sptlc1改善衰老小鼠肌肉形态和功能



由于鞘脂从头合成通路由多种酶促反应组成，抑制该通路不仅会导致神经酰胺水平降低，还会导致其他脂类水平降低。为了确定到底是哪种脂类在影响生肌分化，研究者们在衰老小鼠来源的肌母细胞系中敲除鞘脂从头合成通路中的基因，并利用人类细胞系进行实验。



结果显示，发现抑制鞘脂从头合成可以促进肌肉分化，提高肌细胞蛋白合成。其中，作为鞘脂中的一员，二氢神经酰胺在这个过程中扮演关键角色，其积累阻碍了生肌分化，降低二氢神经酰胺水平对于衰老中的骨骼肌有益。

最后，研究者们根据多项队列研究的数据对老年人进行了遗传分析，以验证鞘脂从头合成途径是否参与年龄相关的肌肉功能障碍。


结果发现，Sptlc1基因（编码丝氨酸-棕榈酰基转移酶）和Degs1基因（编码二氢神经酰胺去饱和酶）的单核苷酸多态性（SNP）与左右手握力、手臂弯举、起立坐下、椅子坐姿体前屈、抓背、走路等反应衰老健康状态的行为相关。具体而言，骨骼肌的基因表达数据分析结果显示，Sptlc1的该SNP位点与较好的衰老健康状态和较低的SPTLC1表达相关，而Degs1的该SNP位点则与较差的衰老健康状态和较低的DEGS1表达相关。



这些说明，SPTLC1和DEGS1蛋白的遗传变体与人类衰老健康状态相关，且SPTLC1和DEGS1在这个过程中具有相反的作用。同时也意味着，在人类衰老过程中调节鞘脂从合成途径可以带来相当可观的健康益处。




SPTLC1和DEGS1蛋白的遗传变体与人类衰老中的健康状态相关



总的来说，这项研究发现，衰老的骨骼肌中鞘脂合成通路被激活，导致鞘脂累积，特别是二氢神经酰胺，其含量上升会破坏肌纤维稳态，而抑制鞘脂合成可以促进生肌分化，增强肌肉功能。并且在人类中，鞘脂合成相关基因Sptlc1和Degs1的遗传变体与衰老个体的健康状态相关。



这项研究为干预衰老引起的肌肉减少症提供了一个新的思路和靶点，抑制鞘脂合成途径可能会成为一种新的治疗肌肉减少症的措施。
参考文献：

1. Bloom DE, Chatterji S, Kowal P, et al. Macroeconomic implications of population ageing and selected policy responses. Lancet (London, England). 2015;385(9968):649-657. doi:10.1016/S0140-6736(14)61464-1

2.Giannoulis MG, Martin FC, Nair KS, Umpleby AM, Sonksen P. Hormone replacement therapy and physical function in healthy older men. Time to  talk hormones? Endocr Rev. 2012;33(3):314-377. doi:10.1210/er.2012-1002

3.Laurila P, Wohlwend M, Lima TI De, et al. Sphingolipids accumulate in aged muscle , and their reduction counteracts sarcopenia. Published online 2022. doi:10.1038/s43587-022-00309-6

4.Laurila P-P, Luan P, Wohlwend M, et al. Inhibition of sphingolipid de novo synthesis counteracts muscular dystrophy. Sci Adv. 2022;8(4):eabh4423. doi:10.1126/sciadv.abh4423