两名在瑞典一所大学工作的中国科学家最近发表的一项研究发现，有证据表明 SARS-CoV-2（导致 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的新型冠状病毒）的全长刺突蛋白破坏了关键的 DNA 修复机制参与人体的适应性免疫。 
 
          
这项名为SARS-CoV-2 Spike Impairs DNA Damage Repair and Inhibits V(D)J Recombination In Vitro 的研究由瑞典 Umea 大学病毒学临床微生物学系的 Hui Jiang 和 Ya-Fang Mei 撰写，并发表在科学杂志Viruses于 8 月 20 日首次提交后，于 10 月 13 日发表。 
摘要指出，“临床研究表明，重症 COVID-19 患者表现出延迟和微弱的适应性免疫反应”，目前尚不清楚 SARS-CoV-2 用于阻碍适应性免疫的机制。姜和梅指出，这个话题非常有趣，因为“适应性免疫在对抗 SARS-CoV-2 感染中起着至关重要的作用，并直接影响患者的临床结果。”
 
          
适应性免疫
 
          
明尼苏达大学网站上的一本人类生物学教科书描述了人体适应性免疫功能的重要性，指出它“在接触来自病原体或疫苗接种的抗原后”生效。
虽然适应性免疫需要比先天免疫系统更长的时间才能建立，但它具有对入侵病原体高度特异性的优点。 
 
          
课文用两个例子来解释抗原暴露，“抗原是特定病原体上的一个小的、特定的分子，它刺激免疫系统的反应。抗原的一个例子是仅在流感病毒中发现的蛋白质中的 8 个氨基酸的特定序列，流感病毒是导致‘流感’的罪魁祸首。”
“另一个例子是在脑膜炎奈瑟菌细胞壁上发现的短链碳水化合物，这种细菌会导致脑膜炎。”
 
它继续解释了适应性免疫系统如何产生 B 和 T 细胞淋巴细胞以对抗入侵者的细节，“在适应性免疫中，表面结合位点对病原体抗原分子具有特异性的活化 T 和 B 细胞大大增加了数量并攻击入侵的病原体。” 
“它们的攻击可以直接杀死病原体，也可以分泌抗体来增强病原体的吞噬作用并破坏感染。适应性免疫还涉及一种记忆，可以为宿主提供长期保护，使其免受携带相同抗原的相同类型病原体的再次感染；再次暴露时，这种宿主记忆将促进快速而有力的反应。”
 
          
V(D)J 重组
瑞典的研究在其摘要中明确指出，“在这里，通过使用体外细胞系，我们报告说 SARS-CoV-2 刺突蛋白显着抑制了 DNA 损伤修复，这是适应性 V(D)J 重组所必需的。免疫。” 
 
          
“从机制上讲，我们发现刺突蛋白定位在细胞核中，并通过阻碍关键 DNA 修复蛋白 BRCA1 和 53BP1 募集到损伤部位来抑制 DNA 损伤修复。” 
作者并没有回避他们的发现可能对当今的信使 RNA和腺病毒载体疫苗产生的影响，“我们的发现揭示了一种潜在的分子机制，刺突蛋白可能通过该机制阻碍适应性免疫，并强调了全长刺突蛋白的潜在副作用-基于疫苗。”
 
          
在 1 月 31 日发表在Microbiology Spectrum杂志上的一篇题为V(D)J Recombination: Mechanism, Errors, and Fidelity 的文章中，该功能被解释为人类免疫系统用来制作 T 抗原结合受体的复杂方法。细胞通过 DNA 重排，“编码抗原结合域的外显子由所谓的 V（可变）、D（多样性）和 J（连接）基因片段通过‘剪切和粘贴’DNA 重排组装而成。” 
“这个过程，称为 V(D)J 重组，选择一对片段，在每个片段附近引入双链断裂，删除（或在选定的情况下，反转）插入的 DNA，并将这些片段连接在一起。”
 
          
“不同片段之间连接处的特征变异性（少量核苷酸的丢失或增加）极大地放大了多样性。这个过程利用对生殖系编码能力的相对较小的投资，将其转化为几乎无限的潜在抗原结合特异性。”
文章将这种功能描述为一个“优雅的过程”，但警告其精细和精确的性质带有巨大的灾难潜力，“一个必须多次破坏染色体 DNA 才能产生功能性抗原受体基因的系统——数百万个在生物体的生命周期中，会产生大量的错误机会。” 
 
          
“几十年来，人们已经认识到在 V(D)J 重组中实施高保真度的必要性。异常的 V(D)J 重组事件确实发生了，它们可能危及生命……”
COVID对免疫系统的影响 
          
Umea 研究总结了几项临床研究，以说明病毒对适应性免疫系统的影响，“SARS-CoV-2 感染对淋巴细胞的数量和功能产生了极大的影响。与轻度和中度幸存者相比，重度 COVID-19 患者的总 T 细胞、辅助 T 细胞和抑制性 T 细胞的数量明显减少。” 
“此外，COVID-19 在症状出现后会延迟 IgG 和 IgM 水平。总的来说，这些临床观察表明 SARS-CoV-2 影响适应性免疫系统。然而，SARS-CoV-2抑制适应性免疫的机制尚不清楚。”
 
          
它还进一步解释说，DNA 修复系统和免疫系统不仅是“高等生物抵御各种威胁和组织稳态的主要系统”，而且前沿科学表明“这两个系统是相互依赖的，尤其是在淋巴细胞发育和成熟。”
          
作者指出，已发现关键 DNA 修复蛋白的功能丧失会“抑制功能性 B 和 T 细胞的产生，导致免疫缺陷”。

这一点对于捍卫公共卫生抵御大流行的话题至关重要，因为“相比之下，病毒感染通常通过不同的机制诱导 DNA 损伤……如果 DNA 损伤不能得到适当修复，它将有助于病毒感染引起的病理学放大。 。” 
“因此，我们旨在研究 SARS-CoV-2 蛋白是否会劫持 DNA 损伤修复系统，从而影响体外适应性免疫。”
 
          
全长疫苗尖峰
 
          
作者在他们的结果部分开头指出，“DNA 损伤修复主要发生在细胞核中以确保基因组稳定性”，但指出对于 SARS-CoV-2，其在感染过程中产生的蛋白质是在细胞质（细胞内的液体基质）中合成的。细胞）。
两人构建了“病毒蛋白表达质粒以及刺突和核蛋白表达质粒”，发现结果与其他多项研究一致，这些研究发现“蛋白质确实位于细胞核中，而核蛋白主要位于细胞质中”。
 
          
然而，该研究悄悄指出，“令人惊讶的是，我们发现细胞核中有大量的刺突蛋白。”
研究人员开始将这一关键点与 DNA 损伤修复如何被抑制联系起来，“因为刺突蛋白对于介导病毒进入宿主细胞至关重要，并且是大多数疫苗策略的重点，我们进一步研究了刺突蛋白在 DNA 损伤修复中的作用及其相关的 V(D)J 重组。”
 
          
“在天然状态下，刺突蛋白以无活性的全长蛋白质的形式存在，”作者指出，并指出宿主细胞蛋白酶在感染时进入细胞的过程中将刺突裂解为亚基。
这一点很重要，因为研究中使用的几种不同的测试方法发现“只有全长刺突蛋白强烈抑制”两种不同的 DNA 修复机制，从而得出了“刺突蛋白直接影响细胞核中的 DNA 修复”的明确结论。 。”
 
          
另一组测试同时确定“SARS-CoV-2 全长刺突蛋白通过阻碍 DNA 修复蛋白的募集来抑制 DNA 损伤修复。”
这一发现对公众意义重大，因为正如作者指出的那样，“许多批准的 SARS-CoV-2 疫苗，例如 mRNA 疫苗和腺病毒-COVID-19 疫苗，都是基于全长刺突蛋白开发的。”
 
          
今天的新型基因治疗疫苗与经典的灭活病毒疫苗有很大不同。虽然后者使用整个病原体的绝育变体来暴露免疫系统并引发反应，但前者根本不使用任何病原体，而是依靠信使
 RNA 遗传指令（Moderna、Pfizer-BioNTech）或双在腺病毒（阿斯利康、强生）载体中传递的 DNA 
基因指令，迫使人类细胞生长 SARS-CoV-2 刺突蛋白，以试图引起免疫系统反应。
作者随后测试了刺突蛋白是否抑制了 V(D)J 重组，“为此，我们根据之前的一项研究设计了体外 V(D)J 重组报告系统，”并发现“与空载体相比，在这个体外报告系统中，刺突蛋白过表达抑制了 RAG 介导的 V(D)J 重组。”
 
          
“……我们的数据提供了关于刺突蛋白亚基参与 DNA 损伤修复的有价值的细节，表明基于刺突的全长疫苗可能会抑制 B 细胞中 V(D)J 的重组，这也与最近的一项研究表明，与基于 RBD 的疫苗相比，基于全长尖峰的疫苗诱导的抗体滴度较低。”
在论文的讨论部分，作者对病毒对免疫系统的影响做出了结论，“我们的发现提供了刺突蛋白在体外劫持 DNA 损伤修复机制和适应性免疫机制的证据。”
 
          
“虽然没有发表证据表明 SARS-CoV-2 可以感染胸腺细胞或骨髓淋巴细胞，但我们的体外 V(D)J 报告基因检测表明，刺突蛋白强烈阻碍了 V(D)J 重组。”
最后，两人提出了一个关于为什么 COVID-19 对老年人影响更大的理论，“这可能是因为 SARS-CoV-2 刺突蛋白会削弱老年人的 DNA 修复系统，从而阻碍 V(D)J 重组和适应性免疫。”
谷歌翻译
https://www.visiontimes.com/2021/11/04/covid-spike-hijacking-dna-repair-active-immune-system.html

 

贴主:Berlusconi于2021_11_06 2:43:22编辑