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科学家破解“老炮”长寿基因,在家鼠上转移成功

送交者: 憨厚熊[♂☆★★声望品衔11★★☆♂] 于 2023-10-25 9:21 已读 400 次  

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“毫无疑问,这是一项令人振奋的开创性长寿研究,不仅揭示了高分子量透明质酸在健康长寿中的重要作用,也开辟了一种有望用于人类健康和干预疾病的新方法。”对于由山东大学本科校友、美国罗彻斯特大学博士、哈佛医学院博士后田骁担任共同作者的 Nature 论文,评审专家予以高度评价。
在这项研究中,他和合作者首次将裸鼹鼠自然演化而来的长寿机制,成功转化到小鼠身上,并证实这一转化能起到类似的抗癌和延寿效果。
关于长寿,自然界似乎已经准备好答案
随着医疗水平的提高,人类的寿命也在逐步延长。但是,越来越多的老年人受到老年病的困扰,比如阿尔兹海默症、帕金森症、糖尿病、脑梗、心梗等。人们普遍渴望长寿,但真正值得追求的是在健康状态下实现长寿,并减少疾病的发生。为了达到这一理想状态,我们必须深入了解衰老的调控机制。
衰老被认为是引发老年病的根本原因。尽管如此,人类目前对于衰老这一问题显然并没有很好的答案。然而,自然界似乎已经为我们准备好了解决方案,只等待我们去探索和发现。
裸鼹鼠(Heterocephalus glaber),就是一种可以给人类提供重要线索的长寿物种。家鼠是和裸鼹鼠体型相似的近亲。但是,家鼠的寿命只有三年,裸鼹鼠则拥有长达四十年以上的超长寿命。
而且,裸鼹鼠并不会像人类一样会因为活得久而患上各种老年病。比如,在老年裸鼹鼠之中很少发现有癌症的存在。
过去十三年间,田骁一直在研究裸鼹鼠的长寿机制和抗癌机制。2013 年,他以第一作者身份,和同实验室的另外两位博士生克里斯托弗·海纳(Chirstopher Hine)以及豪尔赫·阿兹普鲁阿(Jorge Azpurua)一起在 Nature 发表封面论文,揭示了在裸鼹鼠细胞和组织中发现的抗癌机制——高分子量透明质酸(俗称玻尿酸)。
基于不同的分子量,透明质酸会产生不同的生物属性。不同于医美注射所用的玻尿酸,裸鼹鼠细胞分泌的透明质酸拥有超高的分子量。这种高分子量的透明质酸具有抗癌属性,并能有效地清除氧自由基,因此具有抗炎症的作用。
考虑到这种抗癌机制是裸鼹鼠几千万年长寿演化的结果,而细胞衰老导致的突变增加是产生癌症的主要原因。所以,田骁和同事预估高分子量透明质酸,可能会对裸鼹鼠的长寿也起到重要贡献。
同样在 2013 年,田骁决定构建一个小鼠模型,来测试能否将这种机制横向转移到其他物种中,以及能否同样起到抗癌和延长寿命的效果。
构建崭新的小鼠模型是一项长期工程。经过五年多的研究,他和同事终于构建了一个转基因小鼠。这款转基因小鼠的特点在于,它携有裸鼹鼠用于合成高分子量透明质酸基因(nmrHAS2)。
结果发现,转基因小鼠患癌发生率得到显著降低,寿命也变得更长[2]。具体而言,转基因小鼠表现出多维度的年轻性状,包括甲基化寿命变低、衰弱指数降低、炎症水平降低、肠道屏障功能增强等。

从 2013 年建立小鼠模型,到获得小鼠的寿命数据和癌症数据,再到探索分子机制前后历经十年时间。其中,在 2018 年他们得到了小鼠的寿命曲线和癌症数据,这为机制研究指明了方向。

从裸鼹鼠身上,田骁和同事不仅发现了高分子量透明质酸,还发现许多其他可以抵抗细胞衰老和抗癌的新机制。
通过利用包括裸鼹鼠在内的多达 20 多种的啮齿类物种,他发现那些长寿的物种普遍具有更强的 DNA 双链断裂修复(double-strand break repair)能力[4]、精密调控细胞端粒以及细胞分裂的能力[5],并能演化出新型抗癌基因[6]、以及抑制已知的衰老通路。
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