天价神药CAR-T可能致癌，FDA紧急警告
来源：CC情报局
核心提要：
1. 因120万元一针而火爆的天价抗癌神药CAR-T细胞免疫疗法，正面临美国食品和药物管理局（FDA）紧急警告：患者接受治疗后可能出现第二恶性肿瘤。FDA已收到25例治疗后出现T细胞恶性肿瘤的报告，其中严重患者已经死亡。这款疗法不仅具有价格高昂、给药等待时间长、治疗后复发快等缺点，还陷入了引发第二种癌症的安全性风波。
2. FDA已要求6款CAR-T产品添加黑框警告，并指出使用靶向BCMA或CD19的CAR-T治疗可能导致T细胞恶性肿瘤，其中包括国内传奇生物制药的西达基奥仑赛。
3. 国内已获批上市的四款CAR-T疗法分别为复星凯特的阿基仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛、驯鹿生物的伊基奥仑赛，以及合源生物的纳基奥仑赛。其中，阿基仑赛引进自吉利德子公司Kite制药的Yescarta技术，这一技术已在美国FDA黑框警告名单上。目前有关部门还没有就有关CAR-T药物治疗后出现第二种癌症的情况发表意见。业界对于管理部门是否会借鉴FDA的调查，对国内的几款已批准的CAR-T药物是否进行黑框警告或要求进行类似的长期副作用试验与报告，值得观察。
120万一针天价抗癌神药 CAR-T 会导致第二种癌症？FDA收到 25 例报告，急令添加黑框警告，该警告中涉及中国的一款药物
在国内曾以120万元一针天价抗癌神药闻名的CAR-T免疫疗法，自去年11月深陷致癌风波后，再遇困境。
1月19日，美国食品和药物管理局（FDA）紧急发布警告，接受CAR-T 细胞免疫疗法的癌症患者可能出现
第二恶性肿瘤（T细胞恶性肿瘤）。
1月24日，FDA 发言人卡莉·普夫劳姆 (Carly Pflaum) 表示，FDA已向这些疗法的所有制造商发出了通知信，要求他们在美国上市的所有六款CAR-T细胞治疗产品，添加额外的黑框警告。
黑框警告内容为“使用靶向BCMA或CD19的 CAR-T 细胞治疗产品治疗后，可能会继发T细胞恶性肿瘤”，并在药品说明书中添加注意事项、不良反应、患者咨询信息和患者医学指引（FDA对产品说明书的特殊要求）等7个条目做了统一并且具体的要求。
卡莉承认，FDA已收到 25 例 CAR-T 细胞免疫疗法治疗后出现所递交的 “T 细胞恶性肿瘤”报告。
T细胞恶性肿瘤是高度侵袭性的血液系统肿瘤。
T 细胞是白细胞的一种，是CAR-T 疗法的支柱。这些技术的工作原理是利用患者的 T 细胞，在实验室中对其进行改造，使其能够攻击癌细胞，然后通过输注，将这些改造后的 T 细胞回输给患者。
目前，已获批上市的CAR-T细胞治疗产品仅适用于血液肿瘤患者，如急性和慢性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
FDA目前批准的六款CAR-T细胞产品分别是：
1. Abecma（idecabtagene vicleucel）BMS 靶向 BCMA
2. Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）BMS 靶向CD19
3. Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）强生/传奇 靶向BCMA（中国公司）
4. Kymriah（tisagenlecleucel）诺华 靶向CD19
5. Tecartus（brexucabtagene autoleucel）吉利德 靶向CD19
6. Yescarta（axicabtagene ciloleucel）Kite/吉利德 靶向CD19
诺华公司的Kymriah 是FDA批准用于治疗白血病的第一个 CAR-T 癌症疗法 ，于 2017 年获得批准。这些疗法的最初批准包括 FDA所要求进行的 15 年随访研究，以长期评估安全性和继发性的恶性肿瘤风险。
自美国第一款CAR-T 细胞免疫疗法获批六年后，美国已有超 27,000 人接受相关药物的治疗。但关于其会导致继发性癌症发生的案例，则开始不断被报告出来。
FDA 生物制品评估与研究中心主任皮特·马克斯 (Peter Marks) 博士在一份报告中表示，截至2023年底，他们已收到19例在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法治疗后的患者中，出现了T细胞恶性肿瘤的报告。这些报告来自临床试验或上市后CAR-T细胞疗法不良事件的数据，其中一些严重患者已经死亡。
临床研究数据表明，
CAR-T 细胞治疗产品在各种人体系统中所发生的严重不良反应主要包括免疫系统毒性（如细胞因子释放综合征，CRS）、神经系统毒性（如脑病、语言障碍等）、呼吸系统相关器质性病变（如缺氧、呼吸衰竭等）、心血管系统毒性等。
但治疗后出现了第二种癌症的风险，则令这种昂贵的癌症治疗方法陷入了困境。据了解，
FDA临床试验和上市后不良事件（AE）数据库中，目前上市的全部6款产品均出现了治疗后新的T细胞淋巴瘤病例。
目前，全球已获批10款自体CAR-T疗法，其中在美国获批的是上述6款。因此，这项调查涵盖了所有在美国已上市的自体CAR-T产品。其中包括了
国内传奇生物制药的CARVYKTI（西达基奥仑赛）。
这意味着，
上述在美国上市的六款产品均存在导致第二种癌症发生的风险。而令人震惊的是，仅仅不到一个月，导致继发性癌症的报告就增加到了25例，一个月内增加了6例。
随后，
FDA于去年11月28日，正式宣布对靶向CD19或BCMA的CAR-T细胞治疗产品开展大规模的调查。
在FDA发布消息后，这款被称为神药的CAR-T治疗方法，
在陷入了天价质疑、给药等待时间长、治疗后复发快的缺点后，再陷入了引发第二种癌症的安全性风波。
▎CAR-T疗法的传奇白血病女孩埃米利。2012年，埃米利作为全球第一个使用CAR-T疗法的未成年人，参与了一期临床试验。最终，她在2012年6月痊愈出院。至今，她体内依然没有出现癌症复发的情况，这成为癌症医学上的经典治疗案例。
2023年12月，强生公司首先更新了Carvykti的说明书安全性信息和添加了黑框警告：
继CARVYKTI治疗后，患者发生了包括骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病在内的次生血液恶性肿瘤。
这次FDA要求增加黑框警告以及关注继发性肿瘤的风险的说明，就是这次历时近50多天的调查的结果。
FDA关于说明书安全性变更的时限，要求相关企业在通知发出之日（1月19日）起30天内，按照指示对批准的说明书进行更改，如有异议则需在相同期限内提出反驳声明、陈述理由。否则可能面临巨额罚款和强制更改标签等后果。
中国四款获批上市的CAR-T疗法会导致第二种癌症吗？其中两款受调查药物已在国内上市，另一款即将批准
美国的六款CAR-T疗法几乎全部有继发第二种癌症的风险，那么，国内已获批上市的四款CAR-T疗法安全吗？
2021年6月22日，复星凯特CAR-T细胞疗法阿基仑赛注射液正式获批上市，用于成人复发难治性大B细胞淋巴瘤，
包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL的治疗。
据公开资料，阿基仑赛注射液是复星凯特从吉利德子公司Kite制药引进Yescarta技术，
并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。根据协议，复星凯特拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利。
而吉利德科学旗下的Kite Pharma的Yescarta和Tecartus这次均在FDA黑框警告名单上。
那么，复星这款引进的CAR-T细胞疗法，安全吗？
其他获批上市的三款CAR-T细胞疗法，分别是药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（CD19）、驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液（BCMA）以及合源生物的纳基奥仑赛注射液（CD19）。
其中，瑞基奥仑赛注射液是药明巨诺在美国Juno公司JCAR017的基础上，自主研发的一款自体CAR-T产品。
此外，源瑞达®(纳基奥仑赛注射液)是中国本土企业自主研发的靶向CD19 CAR-T细胞治疗产品。
▎综合媒体报道：复星凯特和药明巨诺的CAR-T产品单价分别为120万元和129万元。而在今年8月，驯鹿生物的CAR-T产品伊基奥仑赛注射液价格为116.6万元。合源生物的CAR-T定价已经跌破百万，在99万左右。
这次在美国接受调查的西达基奥仑赛，由国内传奇生物自主研发。于2022年2月28日，
被美国FDA批准上市，获批的适应症是治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。
据相关资料，在去年12月，传奇生物的母公司金瑞斯发布公告，西达基奥仑赛被FDA要求增加了黑框警告
“治疗后有患者发生继发性血液系统恶性肿瘤，包括骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病”这一说明。
这项标签更新的数据是基于西达基奥仑赛的一项长期随访研究。金斯瑞公告显示，在CARTITUDE-1研究中，10%（10/97）的患者在接受西达基奥仑赛治疗后观察到了髓系肿瘤，包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML），或是MDS后继发AML。
患者接受西达基奥仑赛治疗后，髓系肿瘤发作的中位时间为485天（范围：162至1040天）。10名患者中，有9名在罹患骨髓肿瘤后死亡，有4例的发生时间是在后续抗骨髓瘤治疗开始后。
不过，金斯瑞的公告也认为，前述10名患者接受了多重既往治疗，其中一些患者在接受西达基奥仑赛治疗之前就存在基因突变；截至目前，西达基奥仑赛与髓系肿瘤发展之间的潜在机制尚未确定。
据金斯瑞方面回应媒体咨询时称：
多发性骨髓瘤无论是否有CAR-T治疗，都会有继发性癌症的风险；从传奇生物自身来看，以前确有一例病例出现这种情况（引发T细胞恶性肿瘤），但是无法完全认为其与CAR-T产品有关，因为末线病人还会接受化疗等一系列治疗。
西达基奥仑赛在国内的申请上市已于去年1月被药监局受理，有望在今年获批。但不知这次FDA掀起的“致癌风波”，是否会影响其顺利获得批准上市。
据了解，目前国内在研的CAR-T产品超25款，涉及传奇生物、科济药业、森朗生物等，血液瘤部分靶点较集中，以CD19、BCMA为主。
▎黑框警告是FDA对已上市的药品所能要求的最为醒目的安全警示，通常出现在标签的最上端，将安全风险用加粗黑框标明，事实上，有数百种药物带有这种特殊类型的警告。但这并不意味着在适当使用和监测下该药物不安全。
目前中国药监局方面还没有就相关CAR-T药物治疗后出现第二种癌症的情况发表意见。业界对于药监局是否会借鉴FDA的调查，对国内的几款已批准的CAR-T药物进行黑框警告，或者要求进行类似的长期副作用试验与报告，仍有待观察。
CAR-T治疗药物昂贵，治疗效果强于传统化疗，但其出现的副作用，仍然需要引发患者的关注，
评估利害后，再做出谨慎决定。
同时也期待国内这几家CAR-T药物，发布更进一步的说明。