134 红系之激——红细胞生成素（EPO）的研制
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提要：1985年，安进生物工程公司的科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人促红细胞生成素（EPO）。1989年，EPO由美国FDA批准上市，进入临床后迅速被广大患者接受。EPO与干扰素、人胰岛素、人生长激素合称为美国生物工程药品中的“四大金刚”。

说明：本文选自本人微信公众号——医药故事，内容稍有增加

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EPO



重组人促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是一种分子量为34kDa的糖蛋白，由165个氨基酸组成，主要是肾皮质近曲小管管周细胞分泌产生，是机体调控红细胞生成的主要体液因素。

它是最早应用于临床的基因重组工程药物之一，可以促进骨髓内原始红细胞加速分化，促进有核红细胞加快成熟，加快血红蛋白合成，刺激网织红细胞和成熟红细胞释放，稳定红细胞膜，提高红细胞膜的抗氧化能力。促红细胞生成素主要用于治疗慢性肾性贫血。


现阶段主要治疗慢性肾衰竭和晚期肾病所致的贫血，另外，对骨髓造血功能低下、肿瘤化疗、获得性免疫缺陷综合征药物治疗，结缔组织病（类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）所致的贫血也有效。



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发现EPO

EPO的发现历经了百余年。

1882年，Bert首次发现，人到高原后，红细胞的数量就会增多，于是他推测红细胞生成部位氧的供应量可能调节红细胞的生成。

1906年，法国科学家Carnot和De Flandre做了这样一个实验，给兔子放血10ml造成失血性贫血，第二天抽取失血兔的血浆输给正常兔子，1-2天后，他发现，正常兔子的红细胞数目竟然增多20%-40%。Carnot想，这肯定是由于缺氧造成机体产生了某种体液因素，促进了红细胞的生成。于是他们将这种物质称为造血素。

1932年，Sander发现，如果给正常兔子注射缺氧兔子的血清，就可以使正常兔子红细胞数量以及骨髓红细胞前体细胞数目增加。后来，其他研究者也发现，失血动物的血浆可以促进红细胞生成。

1948年，Bonsdorff将造血素改称为促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）。

1949年，Oliva首次证实贫血患者血浆中存在EPO。

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分离EPO

虽然人们已经观察到EPO的活性，但要真正确立EPO的存在，还得将它真正分离出来才行。1977年，Takaji Miyake、Charles Kung和Eugene Goldwasser从2550L再生障碍性贫血患者的尿中提纯出几毫克的EPO！

EPO的纯化成功，使得进一步制备相应抗体，测定其氨基酸序列，制备相应核苷酸探针成为了可能。

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基因重组EPO



1983年，由Fu-Kuen Lin领导的研究小组和由Eugene Goldwasser领导的研究小组克隆、表达出人类促红细胞生成素基因。

仅仅过了两年，1985年，安进生物工程公司的科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人促红细胞生成素。

安进公司（Amgen）是由一群科学家和风险投资商于1980年创建。原供职于雅培公司的George B Rathmann博士是该公司的创始人之一，并担任首任董事长兼CEO。

1981年，公司开始运作，由风险投资商和另外两家主要投资公司共同筹集1900万美元作为启动资金。但由于一直没有产品上市，公司先后于1983，1986，1987年通过公开发行股票筹集资金以维持公司生存。

直至1989年6月，公司第一个产品重组人红细胞生成素获得美国FDA批准上市，进入临床后，迅速为广大患者接受。1991年2月公司第二个产品重组粒细胞集落刺激因子也获得美国FDA批准，用于肿瘤化疗引起的嗜中性粒细胞减少症。

这两个全球商业化最为成功的生物技术药物，为公司带来了巨额的利润，据此，公司迅速发展壮大。至1992年，安进公司首次跻身财富500强。安进公司是当之无愧的国际生物技术公司的成功典范。

1986年，美国研究者Joseph W.Eschbach、John W.Adamson等和英国的研究者Christopher G. Winearls等发现重组人促红细胞生成素可纠正慢性肾脏病导致的贫血。

EPO与干扰素、人胰岛素、人生长激素合称为美国生物工程药品中的“四大金刚”。

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第二代基因重组EPO



2001年6月，安进公司推出第二代重组促红细胞生成素类药物——阿法达贝泊汀，与EPO差异在于它含有两个含烃链唾液酸，所以无论静脉注射，还是皮下注射，其半衰期都延长二倍，这有利于简化给药方案，可以每2-3周给药一次。





上市第二年，阿法贝泊汀的全球销售额即达4.16亿美元，成为第一代EPO换代产品。

如果人为增加血液中EPO浓度，可提高运动员运动成绩及运动耐力，但滥用EPO会使运动员血液粘滞度急剧升高，达到50-55%，增加了血栓、中风及冠心病突发的机会，因此，EPO也成为了反兴奋剂检测的最主要项目。
发布于 2020-07-15