西晋末年，统治集团内部发生极大纷争。晋武帝死后，惠帝即位，皇后贾南风掌权。为了巩固自己的地位，她先后杀死一批名臣。由此为契机而爆发了长达十六年之久的八王之乱。一时间，朝野动荡不安，大权变动不已，官员们唯求自保。尚书令（宰相）王衍也不例外，他整日谈玄理，不以国家大事为重，考虑的只是自己日后的万全之计。 

王衍任尚书令时，皇族之间争权混战，各族人民纷纷起义，匈奴贵族刘渊乘机举兵。王衍专谋自保。他的女儿是湣怀太子司马遹的妃子，湣怀太子被贾后所诬陷。王衍怕有祸患，就自己上表请求解除婚约。

贾后后来被废黜后，官员们上书弹劾王衍，说：“王衍给司徒梁王司马肜写信，抄录呈送皇太子亲手写给妃子以及王衍的信函，陈述被诬陷的经过。太子既被诬陷而获罪，王衍却不能拼死坚持正义，竟随即要求离婚。他得到太子亲手写的信函之后，收藏起来并不示众，一心只想苟且偷生，避免灾祸，完全没有忠诚正直的操守，必须给予公开谴责，以勉励直臣的气节。王衍身为大臣，应该进行议处。所以应该把他监禁终身。”

赵王司马伦及孙秀等人掌握大权后，大肆杀戮朝臣。孙秀曾为琅邪郡小吏，请求乡里名流为他品评。王衍开始不许，后来听从了王戎的建议，为他做了很好的品题。

孙秀得志后，对王戎、王衍自然大加照顾。但王衍素来轻视司马伦的为人，因此，在司马伦篡位后，王衍又装作颠狂杀死奴婢，而免于出来任职。司马伦被诛后，王衍官拜河南尹，转任尚书，又任中书令。

当时齐王司马冏有匡扶皇帝复位的大功，他专断大权，任意行事，公卿见到他都下拜，唯有王衍长揖不拜，因此得罪司马冏，王衍托病辞去官职。后来，王衍再任尚书令、司空、司徒。 

王衍虽然担任国家重臣，但却不认真考虑国家的治理，只想方设法保全自己。他考虑的只是在纷繁变乱的局势中，如何能够使自己长久生存下去，因此他为自己精心营造了一个退路。青州和荆州都是当时的军事要地，物产也很丰饶。因此，王衍对东海王司马越说：“中原现在已经大乱，应该依靠各地的负责大臣，因此应该选择文武兼备的人才出任地方长官。”

于是，王衍便任命弟弟王澄为荆州刺史，族弟王敦为青州刺史。并对王澄、王敦说：“荆州有长江汉水的坚固，青州有背靠大海的险要。你们两个镇守此地，而我留在京师，就可以称得上狡兔三窟了。”当时有见识的人都很鄙视他。 

王澄是一个无赖子弟，王敦则有狼子野心。王衍任用此二人，完全出于任人唯亲的原则，不以国家大局为重。这一举措，对以后的东晋局势造成了重大影响。以后王敦渡江，为荆州刺史。荆州物产丰饶，王敦又手握重兵，与下游朝廷相抗衡。后来他一度攻入建康，逼死晋元帝。建立在这种势力基础上的琅邪王氏，在东晋声势显赫，一时号称“王与马，共天下”，不能不说跟王衍没有关系。