又没有药了



蒙脱石散与诺氟沙星两款药从无人问津到脱销只用了一个晚上，现在它俩就像至今未在药店货架上复现的布洛芬一样珍贵。



背后是一种新的奥密克戎毒株亚变体XBB。



XBB来势汹汹，甚至来得太快了，自从8月在印度首次被发现后，XBB像无数只蝴蝶同时扇动翅膀在全球蔓延，以至于病毒画像还未建立，已俨然成为全球奥密克戎毒株中最具有统治力的一支。



世界卫生组织在10月曾表示，XBB彼时已经在全球35个国家及地区出现，但全球流行率为1.3%。两个月后，XBB在美国境内的扩张达到43个州，俨然要将同样强势的毒株BQ.1取而代之。



然后一张“XBB1.5毒株在美国登顶，此毒株主攻心脑血管和肚子，建议准备蒙脱石散”的截图，突然在国内的社交平台上了热搜。



两款都是肠胃药，但确切来说也都不“标准”。蒙脱石散只是辅助药物，诺氟沙星并不适合所有人，孩子吃了可能会抑制骨骼发育。世界卫生组织也表示，目前还没有证据显示XBB系毒株与BA.5等在中国已大范围流行的毒株在感染症状上有任何差异，但不够准确的热搜很快变成确实的担忧，又转化为一轮新的药品抢购。



1月4日，北京、杭州，很多地方，买不到这两款药了。



17天

图源：Twitter@JPWeiland


凶猛的奥密克戎变异株BQ.1，花了26天完成了纽约城内新冠感染比重从5%到30%的上升过程，XBB新的变异株XBB.1.5只用了17天。



流行疾病建模专家JP Weiland在平安夜晚上放出了这组数据，就在前一天，美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据显示，XBB变异株已经占美国新冠病例的18.3%。



一周前这个数字还是11.2%，几乎翻倍。



四个月前，XBB变异株第一次在印度被发现，随后迅速从孟加拉地区向外扩散，传到新加坡、澳大利亚以及美国。



JP Weiland此前的关注焦点一直是BQ系变异株的走向，他在11月27日转了Eric Topol的一条推特，后者是世界著名的医学研究机构斯克里普斯研究所的创始人。那条他转发的推特中，Eric Topol在奥密克戎的进化族群中提到了XBB这个已经开始有流行趋势，但还不算起眼的新变异株。这大概是JP Weiland关注XBB变异株的开始。



半个月后，JP Weiland发推感叹：“看起来XBB.1.5将会终结BQ.1。”



3例



圣诞节后，XBB.1.5毒株在美国的感染人数迎来爆发期。2023年1月1日的CDC数据显示，XBB.1.5在美国过去一周感染人数翻倍，并且七天内的新感染病例中，感染XBB.1.5的已经占到41%，取代了BQ.1.1以及BQ.1的优势地位。



根据全球共享流感数据倡议组织（GISAID）的数据显示，截至2022年12月31日，XBB.1.5毒株已在至少74个国家和地区被发现。



1月2日，GISAID数据库新增了369条中国本土新冠病毒测序结果，上传者为上海瑞金医院的陈赛娟与上海市公共卫生临床中心范小红领导的一支科研团队。



测序结果中有25例XBB毒株病毒，3例为XBB.1.5毒株。



中国疾控中心在1月4日发布的信息显示，早在10月至11月，我国本土病例中就已经发现了15例XBB病例，并且全部为XBB.1进化分支。但我国目前本土流行的新冠病毒绝对优势毒株仍然是BA.5.2和BF.7，并且由于感染BA.5.2或BF.7后人体内产生的中和抗体预计会在几个月内维持较高水平，短期内XBB毒株在国内的传播优势不会形成。



获奖



但XBB毒株的未来影响不可小觑，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）谢晓亮课题组副研究员曹云龙在推特上表示，XBB.1.5可以像XBB.1一样避开人体内已有的新冠抗体，并且有比后者更优越的生长优势。



曹云龙和他所在的研究团队这几年一直在研究新冠病毒的免疫应答机制，逐渐开始结出果实。今年12月15日，曹云龙入选了《Nature》2022年度十大人物，入选理由是“帮助追踪新冠病毒的演化，并预测了导致新变异株产生的部分突变”。



诸如XBB和BQ系等新的奥密克戎变种，冲击着目前以BA.4/BA.5毒株为止建立起的防疫理论，变异模型被颠覆，抗体失效，全球防疫再一次绷紧神经。但同时它也为人们研究奥密克戎的变异逻辑提供了新的视角，对于全球的病毒学研究者来说，这是一个与奥密克戎打近身战的机会。




图源：《Nature》杂志官网


白尾鹿



不止人会感染新冠，家中的猫狗也会，甚至并不喜人的白尾鹿。



Marc Johnson是密苏里大学的病毒学家。去年美国多个州的白尾鹿被发现曾经“阳过”，但白尾鹿喜独处，最多就是三四位家庭成员组成小群生活，大规模的感染意味着另有中间宿主。由于新冠病毒可以随粪便排出，Marc Johnson和一个研究团队曾花了半年时间盯着纽约的14个污水处理厂，采集并测试废水样本。



他们最终找到了4个只在纽约出现过的变异毒株，以及一致的受体结合域（RBD）突变位点Q498H或Q493K，这是啮齿类动物亲近新冠病毒的RBD突变位点。全球共享流感数据倡议组织GISAID的数据库里，另外三个案例含有Q498H的新冠感染测序记录，宿主都是家鼠，一种人类世界中最常见的啮齿类动物。



这项研究成为Marc Johnson和团队继续研究奥密克戎演变的基础，研究团队相信奥密克戎病毒的传播能力与毒株上核心RBD突变位点的数量大有关联——直到碰上XBB系毒株。



“XBB太奇怪了。”Marc Johnson在他12月28日的一条推特最后说道。



模型



Marc Johnson和团队在大量废水样本中，找到了奥密克戎亚谱系中所有有效的RBD位置，一共39个。然后，他把近一年半内纽约以及全球出现的优势毒株以及其所包含的的RBD突变位点标注出来，最后得到一个模型。



模型显示，只有五个RBD突变位点是在传播能力上具有决定性意义的，于是尽可能多地把这五个RBD突变位点包含在内的毒株，传播优势越强。这从BF.7（3个）、BQ.1（4个）到BQ.1.1（5个）的流行趋势中得到了验证。



这个模型一直向前追溯到Alpha、Beta和Delta毒株及其变体都能成立，但在XBB流行之后遇到问题。




图源：Twitter@dfocosi


XBB以及XBB.1.5只拥有上述核心RBD突变位点5个中的3个，但在传播能力上却颠覆了此前在纽约传播的BF.7以及BQ系。并且奥密克戎毒株中罕见的V445P和Y490S都在XBB系毒株中出现，但后者又缺少B系毒株中几乎从未缺席的L452R。



以BJ.1和BM.1.1.1重组而成的XBB系毒株，仿佛与B系毒株的演化逻辑毫无关系了。



RBD



冠状病毒刺突糖蛋白和受体ACE2是奥密克戎病毒的关键结合位点，这一幕我们是见过的，就像20年前另一场被归为严重急性呼吸道综合征的非典（SARS）一样。



一个刺突糖蛋白要进入受体，需要通过一个介质与后者连接起来，这个介质就是受体结合域，即RBD（Receptor Binding Domain）。显然与人类适配RBD越密集的毒株，“粘性”就越好，传播能力越强。




图源：News Medical


如果这个逻辑没有错的话，Marc Johnson的研究方向也是正确的。此时一个更具有延展性的理论开始浮出水面，瑞士生物学家Cornelius Roemer用交互平台cov-SPECTRUM和GISAID的数据，构建了一个更宽的观测场地。



第二种推测



与Marc Johnson不同的是，Cornelius Roemer模型中的核心RBD突变位有21个，XBB中的445和490两个位点也被包括在内。



在这个模型的定义下，BA.4.6和BF.7包含了4个核心突变位，BQ.1和BQ.1.1则分别有5和6个。核心突变位的存在直接导致了传播速度的增强，4个核心突变位导致目前中国优势毒株之一的BF.7传播增强幅度在30%左右，在此基础上又增加了两个核心突变位的BQ.1.1，增强幅度接近120%。



而XBB是目前唯一发现的带有7个核心突变位的奥密克戎变种毒株，带来的增强幅度则是惊人的290%。而根据JP Weiland的模型测算，XBB.1.5的传播能力比BQ.1要强120%。



Cornelius Roemer同时也表示，目前看来核心RBD突变位点越多，意味着更长的进化过程，这也是为什么直到今年XBB才出现，并且目前还没有达到7个以上突变位点的毒株被发现。




图源：推特


免疫印迹



XBB是奥密克戎毒株中跑得最快的一支，或许也是逃得最快的。



2021年底，伦敦帝国理工学院的研究团队分析了共计30万名奥密克戎感染者以及12万名Delta毒株感染者后得出结论，疫苗对于奥密克戎病毒再次感染抵抗率只有19%。在奥密克戎出现之前，疫苗对于新冠病毒二次感染的抵抗率高达85%。



而从以色列的数据来看，感染过新冠的人对BA.1的再感染率为15%以上，BA.5接近20%，而最新的BQ.1.1和XBB则接近40%，并在持续增长。



二次感染的风险随着奥密克戎毒株的进化而加剧。



2022年6月，曹云龙团队的研究成果显示，在毒株BA.1、以及之后演化出的BA.2和BA.5中都观察到了一种“免疫印迹”现象，即BA.1们在人体内主要唤起的是之前原始株疫苗所诱导的记忆B细胞，但病毒已经变异，新的病毒突变体很难被原先的抗体识别。



面对新的毒株变种，人体仍然以分泌对抗原始毒株的抗体。这就好像一个强盗敲了你家门，你习惯性抵住那扇门，结果他敲完门直接从卧室阳台爬进去了。



趋同演化



另一方面，能从卧室阳台爬进屋子的人并不多，腿够长或者弹跳够好才行。



于是无论是Marc Johnson或是Cornelius Roemer的模型，都在逼近一个相同的结论：奥密克戎的进化逐渐显示出一种“趋同演化”机制。



如果把人类身体抽象成奥密克戎病毒存活所依附的生态主体，极速更新的变异株在寻找那个最容易存活的进化方向，而“免疫印迹”则提供了一种选择压。



在奥密克戎变异株突破人体免疫防线的场景里，“免疫印迹”的存在会让病毒感染过程中的中和抗体多样性降低。这导致免疫压力的集中，从而加速了病毒的趋同进化，这让其能够获得越来越强的突变逃逸能力。



在这个趋同演化的过程中，占据优势的变异株也具有优秀的ACE2亲和力。XBB.1.5是奥密克戎病毒最新的进化型，积累了此前与人类的斗争经验，演化出一个额外的关键突变F486P，可以与人体ACE2受体更好的结合。



治疗困境



抵抗奥密克戎病毒的药物方案有两个走向，一是小分子抗病毒药物，也就是请一些保镖安置在家里。比如特效药Paxlovid，这种方法很有效，但只能用于治疗而无法预防。并且使用小分子抗病毒药物的时间窗口很短。一旦给进入家里的病毒一段大量复制的时间，请多少保镖都没用。



这也是为什么Paxlovid只有在感染的前5天内服用才能有效避免可能的重症情况，并且在转阴后存在更高的复阳可能。



另一个更有前景的方向——直接安排个人在阳台外守着。



这就是中和抗体药物的思路，意在直接阻断病毒与人体细胞受体ACE2结合。比如英国阿斯利康的Evusheld和美国礼来的Bebtelovimab。



但中和抗体药物治疗的难度在于，奥密克戎的变异种类太多，迭代速度太快。也就是说，窗户太多了。



近日《Cell》期刊上发表了一项研究结果，美国的一个研究团队选取了一个已接种了辉瑞最新的基于BA.4和BA.5亚变种疫苗加强针（bivalent）的人群作为测试样本，结果显示现有新冠疫苗对BQ和XBB系毒株几乎没有效果。



另据NEJM期刊的数据，阿斯利康、礼来和再生元等中和抗体对BQ.1.1、XBB都已经完全无效，只有针对保守靶点的小分子药物Remdesivir（吉利德）、Paxlovid（辉瑞），Molnupiravir（默沙东）仍保持疗效。



11月下旬，由于对BQ.1和BQ.1.1毒株无效，美国食品药品监督管理局（FDA）已经暂停了对紧急使用礼来Bebtelovimab的授权。



灵感



单抗药物已无法面对迅速迭代的奥密克戎病毒，新的治疗和预防开始向广谱药物聚焦。目前最瞩目的治疗方案之一是曹云龙团队研制的广谱抗体药物。



这个新的思路中选取了两个不同坐标，一是满足新冠病毒感染者体内较为稀少的受体结合结构域表位，即针对新冠病毒RBD的罕见表位；二是满足新冠病毒保守位点且相关位点应与病毒核心功能区域重叠，即针对Sarbecovirus的保守表位。



有时候答不对是因为问错了问题，不再只盯着一个个狡猾的变体而让自己眼花缭乱，现在终于有人改为向那个“不变”的Sarbecovirus提问。



Sarbecovirus



时间拉回到2003年非典爆发并最终消失的两年后。



2005年，研究人员发现中国的马蹄蝠携带了非典病毒，研究推测在马蹄蝠中传播的Sarbecovirus将非典病毒的进化祖先传到了果子狸等中间动物宿主中。



Sarbecovirus是冠状病毒的亚属之一，非典SARS病毒（SARS-CoV）是Sarbecovirus的亚属，Sarbecovirus的另一个亚属就是2019年爆发的新冠病毒（SARS-CoV-2）。




图源：Encyclopedia Britannica


包括奥密克戎病毒在内，所有从属于冠状病毒的病毒都可以依靠针对Sarbecovirus的保守表位识别出来，并且鲜有突变。也就是说，这个坐标纬度保证了抗体药物的广谱属性，可以大幅降低毒株逃逸的可能。



2021年厦门大学夏宁邵教授团队的一项研究试验对此也有所印证。研究团队找到了对新冠病毒有良好中和能力的两株抗体，识别位于新冠病毒RBD非受体结合区的类似表位，序列分析表明该表位为Sarbecovirus亚属高度保守表位，当时流行的变异株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突变位点均位于此表位之外。



互补



但靶向Sarbecovirus的保守表位存在活性较低的问题，现阶段投入使用的多种单抗药物中大多无法兼顾中和效力和广度，于是针对新冠病毒RBD的罕见表位将在抗体强度上为前者提供补充。



曹云龙团队最终找到了SA55/SA58这个抗体组合，除少数逃逸表现外，在基于BA.2、BA.4/BA.5的多种变异毒株测试中这个抗体组合都实现了完全中和。SA55抗体也是目前唯一对包括XBB和BQ.1.1等在内的所有突变株仍旧有效的进入临床阶段的抗体药物。




图源：Twitter@yunlong_cao


此外，曹云龙研究团队基于抗体中和和逃逸中的大量数据，构建了一个病毒演化模型，并在今年7月预测出了三个月后才相继出现的BQ.1.1毒株和CH.1.1毒株。基于这个模型，研究团队以2022年8至9月的真实世界感染状态预测了BA.2.75和BA.5的进化趋势，这一预测结果在随后的新毒株身上得到验证。



《Nature》杂志评价曹云龙的研究成果时表示：“他的研究让科学家们相信，我们可以比新冠病毒的野生演化领先半步”。



未终结



目前SA55/SA58的抗体组合目前已经转让给科兴进入临床阶段。据曹云龙此前对媒体称，SA55/SA58喷雾已经在对照试验阶段，“在内蒙古和北京开展的随机单盲安慰剂对照试验，SA58用于暴露后预防，可以防止72%以上的核酸阳性以及80%的有症状感染。并且，试验中未观察到严重不良事件。”



其他各种新的路线也在进行中，流行病防范创新联盟 (CEPI) 和美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 分别拨款2亿美元和4300万美元用于研发一体式冠状病毒疫苗。数十家非营利组织、政府机构和疫苗制造商已将候选新冠病毒疫苗列为首要研究重点，并且在去年4月已有接近一半的研究项目进入临床阶段。



人类在尝试赶上奥密克戎的进化速度，但积极的一面是，无论在新加坡或是美国，目前取得感染优势地位的XBB都并没有带来新的医疗挤兑和重症率的变化，没有证据显示XBB系毒株比历任毒株更可怕。



奥密克戎也不会停留在XBB的阶段，新的趋同演化会继续发生，这场人类与新冠病毒的长久博弈还未到终结。