9月12日

是中国预防出生缺陷日

关于出生缺陷和预防手段

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在广医三院的产前诊断科诊室中，阿林（化名）哭了。她7岁的儿子得了DMD（假性肥大型肌营养不良），一种单基因遗传性疾病，将逐渐面临不能走路、全身肌肉萎缩、最后死亡的命运。

DMD为伴性遗传性疾病，致病基因由母亲携带，阿林儿子踩中了50%的患病概率（携带者后代中，女性后代50%为正常，50%为携带者；男性后代50%为正常，50%为患儿），成为一名DMD患者。阿林自责不已，觉得是自己害了孩子。

在我国，DMD被列入第一批罕见病名录，但由于其相对较高的发病率（约每3500个新生男婴中就有一个患者），也被称为罕见病中的“常见病”。

阿林想再生一个健康的孩子。为此，她来到了陈兢思医师的诊室。在医院，产前诊断、三代试管婴儿等医学技术有可能帮她避开邪恶的“上帝之手”，得到一个健康的孩子。

对于DMD这样的遗传性疾病，目前虽暂无法根治，但人们已有预防的办法。 由孕前、产前、产后各类筛查和干预措施组成的出生缺陷三级预防措施就是一张张开的大网，将网住相当一部分的出生缺陷。

这些先天疾病被防住了

唐氏综合征、重型地中海贫血患儿、神经管缺陷儿的大幅减少，就是这张三级预防网最早的“战利品”。

目前， 孕妈妈通过无创DNA筛查技术，能够筛出95%以上的唐氏儿。
广东、广西曾是遗传病地中海贫血的“重灾区”，胎儿水肿综合征（重型α地贫）患儿必须终身补铁才能维持一线生机，借助大力推广的产前筛查与干预，其发生率由2006年的21.7/万和44.6/万分别下降至2017年的1.93/万和3.15/万，降幅分别达91%和93%。

推广更早的孕前补充叶酸措施，使得我国围产期神经管缺陷发生率由1987年的27.4/万下降至2017年的1.5/万，降幅达94.5%，神经管缺陷从围产期重点监测的23个出生缺陷病种的第1位下降至第12位（数据源自《中国妇幼健康事业发展报告（2019）》）。

随着基因检测、产前诊断、宫内治疗、辅助生殖技术的迅速发展，人们可以预防的出生缺陷越来越多。

“没有外显子测序（一种基因组分析方法）的年代，可能我们只认识唐氏综合征等常见遗传病，随各项遗传检测技术的发展，人类认识到的遗传疾病都是每年上百地增加”，广医三院产前诊断科副主任医师陈兢思说。

遗传疾病种类繁多

人们对“遗传疾病”的认知在拓展。简单来说， 家族里没有遗传疾病的人，也有可能生育有遗传疾病的孩子；人类基因上出现的“BUG”，种类繁多。

唐氏综合征虽然属于遗传疾病，但并不“遗传”自父母，“人体有23对染色体，就像23个车站，每个车站有两台车，分别来自孩子父母，而唐氏儿就是21号车站里面多了一台车。这种过度的‘给予’，就导致孩子先天愚型，智力低下”，陈兢思常常这样跟病人打比方解释，唐氏综合征其实是染色体数目异常导致，父母多为正常人，正常人每一胎都有一定风险生出唐氏儿。

与唐氏综合征不同，目前遗传检测技术发现的更多的遗传病，源自基因组微缺失与重复、或者基因突变等，“不仅是车的数目问题，而是能够发现某台车上多了或少了一个人，多了这车就超载，少了就开不动了。如常见的22q11.2微缺失综合症（DiGeorge综合），就是在22号染色体上存在微基因缺失，这会导致一些先天性心脏病、唇腭裂的发生”。

更进一步的“单基因病”，就像“车子是好的，人数是对的，但车上的人是‘没心没肺’地坐那里，单个器官功能有问题，一样没办法开好这台车，比如侏儒症，它就是FGFR3基因上存在突变导致”。

用专业语言来讲，遗传疾病包括染色体遗传疾病、基因组遗传疾病、单基因遗传疾病、多基因遗传疾病、线粒体遗传疾病及体细胞遗传疾病。

目前，3000元左右即可对200多种常见单基因隐性遗传疾病的致病基因变异进行筛查。

“现在，唐氏儿变少了，但单基因病还有很多很多，这是我们无法穷尽的”，陈兢思提醒，不同的遗传疾病，其遗传方式不同，致病机理不同，检测方法也可能存在不同。如近两年为人们熟知的罕见病脊髓性肌萎缩症（SMA），多为SMN1基因第7外显子缺失，即基因片段缺失，而非某个基因位点问题导致的遗传病，它有自己特殊的筛查方法。

避开更多“基因陷阱”

发现致病基因，是预防与治疗的第一步。怎样让未出生的孩子避开基因的陷阱？对于一部分携带致死或致残疾病基因的父母，第三代试管婴儿技术（也叫胚胎植入前遗传学检测技术，PGT）可以帮助他们。

PGT指在常规试管婴儿治疗过程中，对植入到母体子宫之前的胚胎进行基因检测或染色体数目及结构异常的检测，选出正常的胚胎进行移植，防止单基因病和染色体异常患儿出生的技术。

辅助生殖的前提是充分的遗传学筛查与评估。

近日，阿来（化名）和他的妻子在广医三院完成了一次生殖科、产前诊断科、妇研所实验室专家联合进行的MDT会诊。

阿来身高189cm，又高又瘦，中学时期一次打篮球后，觉得胸闷，到医院就诊，心脏超声检查发现了心脏疾病，即主动脉根部扩张。之后，阿来一直使用药物治疗。近几年，阿来身体养好，结了婚，和妻子计划要一个孩子，但一直没有怀上，就求助于辅助生殖技术。

心脏疾病常与基因疾病有关，阿来在广医三院生殖科医生建议下来到产前诊断科做了遗传咨询，并做了进一步基因筛查检测。结果，果然查到了一个明确与马凡综合征发生相关的FBN1致病基因变异，这个基因变异导致了他的心血管异常。阿来的其他条件也符合三代试管的要求，他和妻子有希望通过三代试管获得一个能避开这个基因陷阱的孩子。

“其实，辅助生殖技术目前已经应用得比较普遍，很多地方能做，而阿来这个病的关键是，我们的医生能够意识到他的问题可能与遗传有关，将他转入遗传专科，做了充分的遗传咨询及基因检测，如果没有这两步，即使阿来通过普通试管生了孩子，孩子也可能遗传他的这个疾病”，陈兢思说，目前产前诊断医生最大的价值就在这里。

基因检测不是万能的

在陈兢思的产前诊断门诊，时常有一些孕妇前来，因为怀前一胎发现了严重的先心病或结构异常而孕期引产，或者家族中出现过智力低下的亲属，再次怀孕后就找到产前诊断科，想通过一些检查确认新的胎儿是否正常，但实际上，这种情况要查清楚，并不像想象中那么简单。

“这种情况，我们都会强调，要把上一个宝宝的问题搞清楚，或者 明确家族病史，才可能进行针对性、点对点的筛查”，陈兢思说。

即使是相对更全面的外显子检测技术，能够检测到2万个基因，但人类明确认识的只有5000多种基因，“这意味着，还有1.5万个基因，人类可以检测到，但还‘不完全认识’，即，无法得知它是否会致病，或者只是个可疑的状态”。

在这种情况下，如果胎儿出现一些超声可见的结构异常，或者家族病史已有明确的致病基因，医生可以进行有针对性的基因检测，排除或确认一些可能的致病基因，但如果没有这些确切的信息，单一针对胎儿进行基因检测，就像大海捞针，起到的作用有限。

现实中，一些有家族史的病人，也不一定能得到明确的判断。陈兢思就遇到过，孕妇家族中有智力低下或发育异常者，但现有的技术无法明确判断他们的致病基因是哪个，要帮胎儿避开基因陷阱也就无从谈起；有个孕妇怀过3胎，1胎正常，2胎有唇腭裂并进行引产，检测发现了家族中携带的可疑基因，但基于目前对此基因变异的认识的局限性及家系分析的结果，这个可疑基因暂并不能判定为导致多个胎儿异常的明确致病基因。

因此， 即使进行过一定的筛查和产前诊断，一些遗憾的缺陷宝宝仍会出生，“我的门诊，半天30个号我也要看到中午快两点，因为，开每一个单之前，我都要解释清楚检测的范围是什么，这个检查能避免的是什么、不能避免的是什么，否则，到之后有了结果时，你就没办法解释为什么”。

没有“完美宝宝”

有一些病人的诉求，不是技术达不到，是规则不允许，比如脱发，或改变肤色，或某种单一的外观特征。

陈兢思遇到过一个脱发严重的病人，青少年期已开始脱发，心里很自卑，饱受折磨，他希望在生育时能规避这个问题，让孩子不去经历这种痛苦，“的确有遗传基因导致的脱发，但这个问题是相对‘轻’的，即使我们能够诊断明确，但国家专家共识明确禁止对于非疾病性状的选择，如：性别、容貌、肤色等问题进行三代试管”。

规则明确不允许的还好办，一些处于中间地带的情况，更让人为难，比如唇腭裂，也就是“兔唇”宝宝。

唇腭裂有的是单基因作用，有的是双基因作用，也有的没有合并基因问题，而唇腭裂根治手术方法已经成熟。在医生这里， 难处不在产前诊断，而在于胎儿期的伦理问题：这样一个略有“瑕疵”的胎儿，要留下吗？

陈兢思就遇到过一个孕妇，二十几周时发现胎儿有唇腭裂，单纯唇腭裂不会有医生建议她引产，除非羊水检查发现有遗传问题，可能会导致其他智力异常等问题。之后，她就在广州各个医院来回做各种检查，但最终只发现胎儿存在单侧唇腭裂，并没有发现其他遗传问题。最后，这家人主动强烈提出要做引产，但那时，胎儿已超过了28周进入围产期，引产风险大，最终，他们走了伦理委员会的途径进行申请。

这个病例的结局陈兢思没有透露，但可以确定的是，在遗传与生殖领域，很多时候，疾病涉及的不仅仅是疾病本身，还有更多家庭问题、伦理问题。

“其实，问题的根本是，对一个新生命，你的要求、需求是什么？每个人都不可能是完美的，我们产前诊断要排查出所有疾病，是没可能的；要全部顺着病人的意思来，更没可能，不是所有问题都能用医学解决。我想告诉大家的是，没有‘完美宝宝’，更没有‘定制宝宝’”。