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每周随机两天只喝水不吃食物有奇效!禁食有效!

送交者: 老孙子[♂☆★★★蛋神--老人家★★★☆♂] 于 2024-06-23 4:28 已读 1441 次 1赞  

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每周随机两天只喝水不吃食物有奇效!Cell子刊最新发现:5:2禁食法可改善体重、血糖血脂水平,甚至还能预防肝炎、限制肝癌发展
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肝脏是人体重要器官,承担着代谢、解毒、造血、凝血等多种功能,但是如果肝脏不得不处理过多的糖分和脂肪,这些“甜蜜的负担”可能会成为沉重的负担,患上非酒精性脂肪肝(NAFLD)。NAFLD是全球慢性肝病的主要病因之一,如果不加控制,可能会进展为更严重的形式,如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化,甚至发展成肝细胞癌(HCC)。




肝细胞癌(HCC)是美国和欧洲增长最快的癌症,在我国和印度也观察到类似的趋势。随着人们的生活方式发生了变化,从更传统和均衡的食物转向更多的过度加工、高热量食物和含糖饮料,即我们通常所说的西方饮食(WD) ,肥胖、NASH、HCC等疾病的发生率不断攀升。




目前尚没有已批准的药物可以有效阻断NAFLD-NASH-HCC进程。那么,是否可以利用非侵入性、饮食限制(DR)为基础的方法来治疗这种疾病?




在此基础上,间歇性禁食(IF)或其他形式的饮食干预,作为治疗肥胖和代谢疾病的可行干预措施,越来越受欢迎。而5 : 2禁食法,即个人每周不连续两天自愿放弃(或显著限制其热量)食物和高热量液体的摄入,是近年来最受欢迎的饮食干预。




近日,来自德国癌症研究中心的研究团队在知名期刊Cell Metabolism发表了一篇题为“A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARa and PCK1”的研究论文,结果发现,5:2禁食法可以预防NASH的发展,同时改善非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纤维化,并限制HCC进展,其中,PPAR α和 PCK1 是介导NASH患者间歇性禁食益处的关键。




DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.015




首先,为了探究间歇性禁食(IF)是否可以阻止 NASH 发展,研究者喂养8周龄雄性C57BL/6J小鼠富含糖和脂肪的西式饲料(WD)32周,诱导NASH的发生。




将一组喂养WD的小鼠接受 5:2禁食(WD-禁食组),包括每周两个不连续的禁食(食物剥夺但免费饮水,每个禁食周期持续 24 小时。由于小鼠主要在夜间活动,禁食周期开始于活动期(晚上7点)。




对照组分为两组,一组为喂养普通饲料的小鼠,实验期间可随意获得食物和水(Chow-对照组);另一组为喂养WD的小鼠,实验期的32周内均可随意获得食物和水(WD-对照组)。




图1:禁食方案




结果发现,与Chow-对照组相比,WD-对照组体重和脂肪量明显增加。




而与WD-对照组相比,WD-禁食组对WD诱导的肥胖具有抗性,血清胆固醇和空腹血糖水平更低,提示禁食小鼠的脂质和葡萄糖动态平衡有所改善。除此之外,WD-禁食组小鼠在肝脏脂肪变性、气球样变、炎症、肝纤维化等方面显著改善,提示5:2禁食法对抑制NASH的发展有积极影响。




图2:采用西方饮食喂养的小鼠间歇性禁食可减轻饮食诱导的肥胖和 NASH




紧接着,研究者探究了5:2禁食法是否影响小鼠的总热量摄入及全身代谢。有趣的是,结果显示,与两组对照组小鼠相比,接受5:2禁食法的WD-禁食组小鼠一周内的平均每日摄食量(kcal/鼠/天)无显著性差异。




研究者指出,其内在原因在于禁食小鼠表现出一种高摄食反应,在喂食的日子里,它们的食物摄入量显著增加,从而弥补了禁食日子里食物热量的不足。换句话说,5:2禁食介导的益处与总热量摄入无关。




全身代谢分析显示,WD-禁食组小鼠在禁食日时呼吸换气比值(RER)显著降低,耗氧量(VO2)降低,而脂肪酸氧化及生酮倾向增加。




随后,研究者还分析了禁食方案的哪些参数在抑制NASH疾病进展有关键作用。总的来说,不仅禁食开始的时间(活动期优于非活动期)及禁食周期的长度(24 小时优于 12 小时*2)起着重要作用,而且禁食周期数(每周 2 个周期优于 1 个周期)和饮食组成(更不健康的饮食需要更多的禁食周期)在介导禁食的益处中的作用同样不容小觑。




图3:开始禁食的时机和禁食周期的次数决定了禁食在 NASH 发病机制中的益处




那么,5:2禁食法对NASH益处的内在机制是什么呢?研究人员通过蛋白质组、转录组和酶学分析对关键信号分子和途径进行探究,结果发现,禁食广泛影响多个促生长和炎症通路,部分解释了NASH中的禁食益处。




除此之外,更为重要的是,NASH小鼠及人类患者样本中,都发现了过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和糖皮质激素信号诱导的PCK1的表达降低,而在禁食期间显著上调,这两个分子协同作用,通过促进脂肪酸氧化、酮体生成等,进而介导禁食益处。




值得注意的是,只有在活动期(晚上7点-7点)开始禁食才能诱导糖皮质激素信号传导和PCK1的表达。




之后,研究者利用AAV8载体组合敲除Ppara和Pck1 时,消除了禁食对炎症和纤维化的有益结果;而单独或共同过表达Ppara或Pck1,肝脏甘油三酯和脂肪变性有所改善。




最后,研究者探究了5:2禁食法在NASH上的治疗潜力。结果显示,接受5:2禁食治疗的小鼠表现出肝脏重量、肝脏甘油三酯、肝脏脂肪变性、纤维化、髓细胞(MHCII)和淋巴细胞(CD8)浸润显著降低,有力说明5:2禁食对于治疗NASH疾病上的可行性。与此同时,禁食小鼠肝肿瘤发生率和肿瘤数量明显降低,提示有效减弱了NASH向HCC的转变。




图4:治疗性间歇性禁食可恢复已建立的 NASH 并减少随后向肝细胞癌的转移




综上所述,研究者在NASH和NASH-HCC两种不同的小鼠模型中验证了5:2禁食法对于改善NASH和纤维化并减缓肝癌发展的有效性,是一种十分有前景的NASH和肝癌的治疗方法,值得进一步探索其在人体的治疗潜力。




参考文献:


[1] Gallage S, Ali A, Barragan Avila JE, et al. A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell Metab. 2024 May 2:S1550-4131(24)00135-9.




撰稿 | 青叶


编辑 | lcc


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