最新消息：2021年6月3日，PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准，联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

最近在《临床肿瘤学杂志》发表的一份研究[1]，带来了一个好消息，和一个坏消息。

好消息是，有一些幸运的肺癌患者，使用PD-1单抗药物K药治疗两年后， 五年生存率可达82%。在本世纪初，肺癌的五年生存率，一般只有5%左右，如果能提高到82%，那真是咸鱼翻了身，乌鸡变成了凤凰。

坏消息是，这两年的K药的费用，累计需要50万元！这是已经考虑了赠药计划之后的费用，与K药在其他国家的价格相比，这个价格已经很便宜了。

很显然，由于价格的因素，一些患者无法负担这个费用，5年生存率也就无法达到82%。

此外，还有一个不好不坏的消息：不是所有肺癌患者都可以那么幸运。只有PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者，才能单药使用K药进行治疗。也只有部分 PD-L1高表达的患者，能用满两年的单抗药。

PD－1单抗可以阻断PD－L1与其受体的结合，属于目前最火的癌症免疫治疗药物。但是，药价、PD－L1高表达，这些因素都限制了PD-1单抗的可及性。

怎样提高药物的可及性呢？

今天这篇文章要讲的，是一款国产PD－1单抗药物所做的努力。


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第一款国产PD-1单抗，联合化疗全面进击非小细胞肺癌

目前在国内已经上市的PD-1/PD-L1单抗，总共有8款，其中进口药和国产药分别各有4个。

信迪利单抗（正式药品名：达伯舒），是我国第一款国产PD-1单抗，于2018年12月在中国批准上市，适用于治疗至少已经接受过二线化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
这里需要先解释清楚一个概念：平日里的简单表述是“某某药获得了上市批准”，但药监局所批准的，只是该药的某个适应症。比如说信迪利单抗，虽然获批上市，但最初获得批准的，只是霍奇金淋巴瘤这个适应症，不能因为信迪利单抗是个抗癌药物，就可以随便用来治疗其他癌症。

能不能用它来治疗肺癌，需要先进行临床试验。

85%的肺癌是非小细胞肺癌[2]，而非小细胞肺癌又可分为腺癌、鳞癌、大细胞癌，以及其他无法分型的癌。鳞癌在所有肺癌中占比为32%，其余的非小细胞肺癌统称为非鳞癌[2]。之所以有鳞癌、非鳞癌之分，是因为他们所使用的化疗方案各不相同。


临床研究中发现，由于大多数患者都不属于“PD－L1高表达”，无法使用PD-1单抗单药治疗。为了提高免疫治疗的可及性，目前的策略是将PD-1单抗与化疗联用，这样不管PD－L1的表达量如何，患者都可以使用免疫治疗。

由于非小细胞肺鳞癌、非鳞癌所使用的化疗不同，PD-1单抗所联合的化疗也就不一样。在国际上，K药联合化疗已成功用于鳞癌、非鳞癌的一线治疗，但并不意味着所有的PD-1单抗都可以仿照K药来正式用于这些疾病的治疗。

即便信迪利单抗是一款获得批准的国产PD－1单抗，要想用于治疗非小细胞肺癌，也必须先老老实实地完成临床试验，表明治疗有效，然后国家药品监督管理总局才会批准相关的适应症。

2

非鳞状NSCLC一线治疗：信迪利单抗获得的第二个适应症

今年2月7日，信迪利单抗注射液正式获得批准，与培美曲塞和铂类化疗联合治疗，用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的一线治疗。这是信迪利单抗的第二个适应症。

在非小细胞肺癌中，非鳞癌占比约为60%，常规的一线化疗是培美曲塞和铂类化疗，所以在临床试验中，信迪利单抗也是联合这些化疗方案进行治疗。

在早期的1b期临床试验中，信迪利单抗联合化疗就显示出了很好的效果，客观反应率（ORR）达到了68.4% (95% CI 43.4%, 87.4%) [3]。相比之下，K药联合化疗在KEYNOTE-021G、KEYNOTE-189临床试验中的ORR分别为56.7%和47.6%。虽然不同试验中的数据不能直接用来互相比较，且1b期临床试验的人数也比较少，但这个早期试验的结果还是令人鼓舞的。

在后续随机、双盲、有对照的3期临床研究（ORIENT-11）中，397例晚期或复发性非鳞状NSCLC接受了 一线治疗，或者是信迪利单抗联合化疗（ 培美曲塞二钠和铂类化疗药物），或者仅仅是化疗。这些患者都是无EGFR敏感突变或ALK基因重排突变的患者，按照2：1随机分入试验组266例，对照组131例。

无进展生存（PFS）是ORIENT-11试验的主要终点。试验结果表明，信迪利单抗联合化疗显著延长了患者的PFS，由独立影像学评审委员会进行评估，联合治疗组和化疗组的中位PFS分别为8.9个月和5.0个月（HR＝0.482，95%CI0.362－0.643，P＜0.00001），表明联合治疗将患者病情恶化的风险降低了52%。


图片来自 ORIENT-11试验报告：无进展生存 （Sint = 信迪利）

在KEYNOTE-189临床试验中，K药联合化疗对非鳞癌患者进行一线治疗，联合治疗组和化疗组的中位PFS分别为8.8个月和4.9个月，与ORIENT-11临床研究的数据基本一致，也说明信迪利单抗和K药对非鳞癌的治疗效果可比。

在ORIENT-11临床研究中，联合治疗组和化疗组的ORR分别为51.9%和29.8%，差异显著（p＝0.00003）。信迪利单抗联合化疗也显着延长了患者的总生存（OS），联合治疗组的死亡风险下降了40%（HR=0.609，95%CI0.400 －0.926，P=0.01921）[4]。


图片来自 ORIENT-11试验报告：总生存 （Sint = 信迪利）

在副作用方面，联合用药并没有明显增加更多的副作用。

正是基于ORIENT-11临床研究的数据，国家药监局于2021年2月批准了信迪利单抗联合化疗对非鳞癌的一线治疗。

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肺鳞癌：信迪利单抗的新适应症于6月3日获批

6月3日，信迪利单抗联合化疗，一线治疗鳞状非小细胞肺癌的适应症，也获得了国家药监局的批准。

对于肺鳞癌的一线治疗，信迪利单抗所联合的是铂类药物/吉西他滨。在1b期临床试验中，信迪利单抗联合化疗在鳞癌患者中获得的ORR为64.7% (95% CI 38.3%, 85.8%)，同样令人鼓舞[3]。

ORIENT-12是一个随机、双盲、有对照的3期临床，参加试验的患者为既往未经化疗的鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC），病理期为局部晚期或已发生转移（即IIIB/C期或IV期），这些患者已经不适合手术或其他局部治疗。

该临床研究的主要考察终点为PFS优势。根据独立影像学评审委员会进行的评估，与化疗相比，信迪利单抗联合治疗可显着改善患者PFS，联合治疗组和化疗组mPFS分别为5.5个月和4.9个月，疾病恶化风险降低了46%（HR 0.536, 95%CI 0.422-0.681, p