近期，默沙东和辉瑞均向美国FDA提交了口服抗新冠病毒药物紧急使用申请，默沙东已经得到英国批准，也得到了FDA专家小组的认可。美国总统乔·拜登说，口服药物的应用可降低新冠肺炎致命性，降低人们恢复面对面工作或日常生活时的患病风险。
那么，这两种药物在抗击新冠肺炎疫情中的应用有哪些区别？Statnews网站邀请传染病专家对八个常见问题做了回答。

1.药物作用机理相同吗？
两种药物都会阻断新冠病毒繁殖能力，但靶点不同。默沙东药物molnupiravir作用于病毒RNA复制过程，药物进入体内后形成一种类似RNA的结构，病毒复制过程中将错误抓取这种药物，而不是正常的RNA片段，也无法识别自身使用了错误的结构片段。最终导致病毒复制过程中出现了大量错误，产生一种没有生物功能的基因片段，阻止病毒的增殖。
病毒RNA组装并合成蛋白质，但这种蛋白质需要进一步的剪切才能形成新的病毒。辉瑞的Paxlovid靶点就是用于剪切蛋白质的功能性蛋白酶，如果这种酶失活，也不能合成有效的病毒。目前，这种蛋白酶抑制剂机理已在艾滋病、丙肝、抗癌药当中发挥作用，它针对冠状病毒的特异性也更强。
但是，Paxlovid单独使用难以起效。人体肝脏防御机制会快速清除这种不能识别的药物分子，因此需要利托那韦合用，抑制肝脏酶活性，让抗病毒药物充分起效。



2.两种药物效果如何？
Molnupiravir在患者出现症状五天内给药，可使住院风险下降50%，并完全预防死亡。治疗疗程为5天，需要服用40粒。Paxlovid与利托那韦合用可将住院风险降低89%，5天疗程需服用30粒。以上的数据均由相关公司新闻稿发布，而不是期刊论文，专家需要对数据进一步研究。
预防重症有效率一个是50%、另一个是89%，是不是后者更好呢？两家公司没有披露研究的详细数据，试验设计也不尽相同。
首先，他们的人群招募比较相似，均为未接种疫苗、轻度至中度新冠肺炎患者且有至少一个重症因素，但疗效指标略有不同。辉瑞89%的有效率来自于首次出现症状后三天内服药治疗的患者，而默沙东50%的数据则为五天内服药治疗。死亡预防风险两者报告均为100%，默沙东研究的安慰剂组共发生8例死亡，而辉瑞为10例。
安全性方面，两组研究的治疗组和安慰剂组副作用发生率相似，治疗组因副作用而脱离治疗的例数较少。两家公司都没有披露副作用及其严重程度的详细数据。

3.两种药物合用是否效果更好？
专家认为，两类药物理论上合用更好，但临床试验难度较大。
纽约大学格罗斯曼医学院的内科医生、传染病专家Céline Gounder说，在艾滋病治疗过程中我们常用抗病毒药物组合治疗，可以降低病毒突变带来的耐药性风险。辉瑞和默沙东对新冠病毒的攻击靶点不同，因此联合使用可能提供更强的病毒杀伤力。目前，新冠病毒变异株多在免疫低下的感染者体内发现，我们应研究更强的综合治疗方案。
但是，这两种药物由不同的公司开发，他们没有能力进行联合治疗试验。美国国立卫生研究所等国家机构可以做到这一点，接下来由政府机构发起联合疗法的开发很有必要。
辉瑞研发负责人Mikael Dolsten却不这么认为，他称Paxlovid已足够有效，多种抗病毒药物结合治疗只会增加副作用。

4.疫苗接种者发生突破性感染，用药有效吗？
两家公司临床试验患者均为感染后高风险，且未接种疫苗的人群。这就给审批专家带来一个关键性问题，接种疫苗但被病毒感染的人，是否还应当吃药？这部分人群的比例将越来越高。
这个问题没有数据支持。在临床研究过程中，接种疫苗者本身住院和死亡的风险小得多，这意味着药物难以显示出疗效，不被纳入试验人群。罗氏做了这部分人群的试验，但未证明有效性。因此，监管机构和公共卫生官员很可能要在没有直接数据的情况下，对接种疫苗者的服药风险和益处做出判断。
辉瑞正在进行一项临床研究，其中包括了接种疫苗的突破性感染者，公司高管称有信心证明这种方式可以奏效。辉瑞和默沙东也在开展新一轮研究，测试接触病毒者进行暴露后预防的效果数据。

5.口服药和单克隆抗体疗法对比如何？
再生元和礼来的单克隆抗体药物已通过FDA使用授权，可用于预防新冠肺炎发生重症及死亡风险。最新临床三期数据显示，再生元抗体疗法可将住院或死亡风险降低70%，而礼来为87%。
口服药与抗体疗法最大的区别是方便性。抗体治疗需要静脉注射，过程约一个小时。那么，口服药可在家中服用，就比去医疗中心输液方便得多。
口服药比抗体疗法预计更便宜。礼来、再生元与美国政府签订的购买协议约为每剂1250美元。默沙东与美国政府的购买协议为每疗程700美元，辉瑞的购买协议还在谈判，但估计价格与默沙东相当。

6.口服治疗可及性好吗？
与单克隆抗体相比，口服药在便利性上是一个巨大的飞跃。抗体静脉注射治疗不仅要求患者去医院治疗，医院还必须设立专门的注射区域，避免患者传染给他人。瑞德西韦也是一种需要注射治疗的药物，现在仅用于住院患者，如果应用范围扩大到门诊患者，也面临同样的可及性挑战。
口服药尽管服用方便，但它需要在症状早期使用，因此需要让人们尽早意识到感染并迅速获得处方。美国当前检测能力有限，核酸检测甚至需要几天才能获得结果。美国政府尽管已经加大了家庭检测力度，但仍然可及性有限。诊断的延误将削弱药品的效力，是口服药使用目前最实际的难题。

7.口服药会破坏人体DNA吗？
Molnupiravir的作用机理是将自身插入新冠病毒的RNA序列，导致病毒发生大量变异，破坏它的复制能力。但是，这种化合物理论上也可能进入人类的DNA复制阶段，是否会带来基因突变的副作用？
默沙东在临床动物实验中使用了比人类更高、更久的剂量，没有发现到molnupiravir有害突变风险。默沙东执行副总裁称，基于当前临床前和临床数据，对药物安全性非常有信心。
但是，北卡罗来纳大学生物学专家Ronald Swanstrom却在《传染病杂志》发文表示，molnupiravir的代谢产物可能使动物细胞中的DNA发生突变。他说，这种药物将应用于成千上万的患者，就算它的风险也许比牙齿X光检查更少，但也不能忽略这种潜在的风险。因此，他对药物的长期研究结果非常关注，认为需要在未来10—20年内持续监测长期毒性影响。

8.抗病毒药物能否用于癌症患者？
辉瑞的Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，其同类药品已在临床传染病治疗中得到广泛应用，它们与当前多种抗癌药存在干扰作用。纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心传染病服务中心主任Tobias Hohl表示，口服抗病毒药物为临床治疗提供更多的武器，但它不能取代公卫预防和疫苗接种工作。它与其他药物可能存在冲突，也有自身的毒性，不是一种完全安全无害的药物，使用时必须小心谨慎。