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树突状细胞的发现者——拉尔夫·斯坦曼
              

拉尔夫·斯坦曼和树突状细胞
 

2011年算得上是诺贝尔生理学或医学奖基金委最为忙碌的一年，却又是值得载入诺贝尔奖史册的一年。就在这一年的10月3日上午11时30分，瑞典诺奖组委会宣布拉尔夫·斯坦曼将分享2011年度诺贝尔生理学或医学奖的一半奖金，奖励其在树突状细胞发现中做出的卓越贡献。然而，令人无比遗憾的是，当天下午14时30分，组委会才从美国洛克菲勒大学方获悉，这位科学巨匠在三天前的9月30日已与世长辞。

 

诺贝尔奖基金委早在1974年就规定，原则上诺贝尔奖不授予已去世的人。斯坦曼的逝世显然是在组委会的意料之外。当天下午诺贝尔奖基金委召开紧急临时会议，做出一个史无前例的决定，不取消斯坦曼所获奖项，所有奖金将作为遗产由其家人支配。斯坦曼的夫人与三个子女一致决定将诺贝尔奖金全部捐献慈善机构，用于支持科学发展与科学教育。



拉尔夫·斯坦曼和赞维尔·科恩
 

斯坦曼是免疫学界第一位用自己的研究，亲自以身试药的传奇科学家。他于1943年出生于加拿大魁北克的一个犹太移民家庭，父亲是来自东欧的犹太移民，母亲经营着一家百货超市。斯坦曼从小就是一个充满活力有无限精力却又“不太听话”的孩子，父亲希望他能接手家族企业，然而，他却喜欢上了科学研究，并为之奋斗终生。

 

1963年在麦吉尔大学获得学士学位之后，斯坦曼奔赴哈佛大学医学院攻读医学博士学位，在此开启了对细胞生物学与免疫学的系统学习。1970年，在马萨诸塞州总医院完成医学训练之后，本着对生物医学的热爱，斯坦曼做了改变他一生命运的决定，加入了洛克菲勒大学，从事细胞生物学与免疫学方向的科学研究。在这里，他遇到了跟他一样有着临床医学与生命科学背景的博士后合作导师赞维尔·科恩（Zanvil A. Cohn）。

 

在与斯坦曼合作之前，科恩已是享誉世界的巨噬细胞生物学之父。在当时，巨噬细胞被认为是固有免疫系统中最多、功能最强大的吞噬细胞。然而在研究中，斯坦曼发现，单纯的巨噬细胞不能直接攻击病原体，可当他们把从小鼠脾脏提取出来的混合物与病原体混合后，就会激发免疫反应，说明这种混合物里面一定有一种新的细胞能够作为桥梁来激活病原体诱导的免疫反应。


随之他们观察到一个形状类似于树枝样的细胞，于是他们认为，这是一种新型诱发适应性免疫的细胞。可是他们的理论当时并不被同行所认可，由于这种细胞同时具备吞噬功能（先天性免疫）和抗原呈递细胞的功能（获得性免疫），一度被认为是巨噬细胞的一种，甚至有些人认为这些所谓的细胞是实验过程中带入的杂细胞。

 

但年轻的斯坦曼依旧发挥了他“不听话”的特质，毅然力排众议，坚持自己的观点，并且用大量的实验数据为之正名。之后与科恩一起，将他们的发现发表在JEM杂志上。由于在显微镜下这种细胞成熟时细胞膜伸出许多类似于神经细胞的突起，他们就将之命名为树突状细胞。

 

在此后多年30的时间里，斯坦曼一直在他的所建立的树突状细胞生物学领域潜心耕耘，多方合作，用一系列的实验证实这种含量极少的细胞其实是免疫系统的前沿哨兵，在机体多个组织中来回巡逻，捕捉外来的病原体，将其吞噬分解成细小的分子片段呈现在细胞表面，并送到淋巴细胞区域，将这些抗原信息递呈给T细胞，指导它们正确地歼灭这些外来入侵者，而不误伤正常的组织细胞。

 

现如今我们已经知道，树突状细胞可以通过递呈抗原激活T淋巴细胞参与治疗多种免疫性疾病，如移植排斥、感染、肿瘤免疫治疗和一些自身免疫病。然而在当时，斯坦曼用了三年的时间发现了树突状细胞，却用了20年的时间让世人去相信树突状细胞的存在。



拉尔夫·斯坦曼与合作者讨论他的诊疗方案

 

命运像是与斯坦曼开了一个玩笑，又像是对他提出了一个考验。2007年，斯坦曼被确诊为IV期胰腺癌，并被通知只有6至8个月的生存时间。胰腺癌是一种被称之为癌症之王的生存率极低的恶性肿瘤，在那时被诊断为胰腺癌几乎等同于被判死刑。即使在现在，胰腺癌也让人闻风丧胆。作为一名早期受过临床训练的医生，斯坦曼一直都在思考如何将他的研究服务于临床，他坚信树突状细胞能够并且应该被应用于疾病治疗。

 

于是在得知自己得病后，他联合世界各地的合作者一起，在自己身上开展了树突状细胞实验。尝试了8种实验方法，从斯坦曼体内取出肿瘤于小鼠体内扩增，将肿瘤抗原或者肿瘤RNA注射到树突状细胞中使其表达肿瘤抗原，再将这种树突状细胞回输到拉尔夫体内，激活T细胞发挥抗肿瘤效应。与此同时，联合吉西他滨化疗，最终延长了斯坦曼四年半的寿命。



当然，由于没有实验对照，我们也无从得知这种树突状细胞疗法是否发挥了正向抗肿瘤的作用，但是不得不提，在当时，胰腺癌IV期患者能存活四年半已经是一个奇迹。

 

斯坦曼的生命于诺奖宣布前三天被划上了句号，可是科学的探索永不会止步。在随后的几十年时间里，以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗开发激起了医学科学界的热潮，通过疫苗回输与常规化疗药联合治疗，能有效延长晚期恶性肿瘤病人的生存时间，包括晚期前列腺癌、胃癌、肾癌、脑癌、卵巢癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌。

 

值得关注的是，近期研究表明，树突状细胞疫苗对于晚期卵巢癌的治疗效果非常可喜。来自宾夕法尼亚的研究小组通过氧化病人自身的肿瘤细胞裂解物处理产生树突状细胞疫苗（OC-DC），三周一次连续六个月治疗卵巢癌晚期病人，两年生存率高达100%，而对于不对树突状细胞有响应的对照组的两年生存率仅为25%。并且其中一位预后极差，IV期的卵巢癌病人在接受连续两年的OC-DC治疗之后癌细胞得到有效控制，之后的5年都保持了无病状态。

 

三位诺奖得主的传奇说明，生物学的进步是一个漫长又费力的过程，既要有敏锐洞察力，又要有不畏权威坚持不懈的恒心。敢于去探索未知，或许我们就能获得真理。