《自然》重磅：成功“逆龄”！恢复神经再生，年老小鼠重回年轻
顶尖学术期刊《自然》今天报道了一项引人注目的研究成果。科学家们利用三种基因，让视网膜的神经细胞实现“返老还童”，重新获得修复损伤和再生的能力。因青光眼或自然衰老而视力减退的小鼠，重新了获得年轻时的正常视力。这项研究也凭其重要性登上了最新一期的封面。

研究团队由哈佛医学院的David Sinclair教授领衔，吕垣澄（Yuancheng Lu）博士为第一作者，与波士顿儿童医院的眼科教授何志刚博士展开合作。 “这项工作首次证实，我们有可能对视神经这样的复杂组织进行安全的重编程，使其变得年轻。”研究机构的新闻稿指出，“作为概念验证，这种方法也为治疗各种与衰老相关的人类疾病奠定了基础。” 

基因三重奏

在这项研究中，科学家采用的方式是，以腺相关病毒（AAV）为载体，将Oct4、Sox2和Klf4三个基因（简称OSK）送入小鼠的视网膜，然后通过药物控制三个基因的打开或关闭。



▲该研究示意图（图片来源：参考资料[2]）

这三个基因，连同另一个叫c-Myc的基因，被共同称为“山中因子”，得名于2012年的诺贝尔奖得主山中伸弥。诺奖工作发现，四个山中因子组合在一起，可以把成体细胞转变为干细胞，也就是可以发育成几乎任何类型的原始状态。这无疑让细胞坐上了回到过去的“时间机器”。

但科学家们需要解决新的问题：当细胞回到胚胎状态，它们会不断分裂，因此有导致癌症的风险；而且，这个过程还可能完全擦除细胞已有的身份，让特定类型的细胞相当于删号重练。“我们想要逆转年龄，但还要想办法不让它逆转得太多。”Sinclair教授解释。



▲这项研究的通讯作者David Sinclair教授多年致力于抗衰老研究（图片来源：Life Biosciences公司官网）

吕垣澄博士与同事们不断尝试改良的方法，最终，他们发现可以只用三种山中因子，弃用在各种癌症中起作用的因子c-Myc。用改进后的新疗法，对小鼠经过一年多的连续治疗后，目前还没有观察到肿瘤发生，研究人员表示，这一现象令人鼓舞。

神经再生

为测试三基因组合把细胞变年轻的能力，这支研究团队选择了视网膜中的神经节细胞（RGC）作为目标。这些细胞属于中枢神经系统，它们伸出长长的轴突，把视觉信号从眼睛传向大脑。出生后，中枢神经系统的再生能力迅速下降，RGC的轴突受损后难以复原，会导致视力下降。

令人欣喜的是，当研究人员尝试将三种山中因子递送到成年小鼠的视网膜RGC时，发现这些成熟的神经细胞显示出强大的再生能力，就像回到了发育早期。这些细胞在受伤后依然还能再长出新的轴突。



▲利用荧光染料标识轴突，可以看到在接受了三种山中因子的小鼠中，RGC受损后可以重新长出长长的轴突（图片来源：参考资料[3]；Credit：Yuancheng Lu）

随后的两组实验，研究人员给模拟人类青光眼的小鼠模型，以及因为正常衰老而视力下降的老年小鼠采取了同样的治疗方式。尽管小鼠的视神经已经受损，但打开三种基因后，依然能提高RGC的存活和再生。

测试结果显示，青光眼小鼠的视力得到恢复；老年小鼠也成功“逆龄”，RGC的神经电活动变得与正常年轻小鼠相似。



▲给小鼠检查视力的实验，当它们恢复视力，会跟随移动的条纹转头（图片来源：参考资料[1]）

论文指出，“据我们所知，这是在青光眼造成视力损伤后，逆转视力丧失的首个例子，而不仅仅是像以往那样阻止其恶化。”

研究人员表示，如果他们的发现在进一步的动物研究中得到证实，他们可在两年内启动临床试验，在青光眼患者身上测试该方法的疗效。

回拨生命时钟

为什么对老旧的神经细胞重新编程，可以促进它们的再生？这项研究也让我们对衰老导致的细胞变化有了更深的认识。



图片来源：123RF

一种理论认为，衰老的背后是表观遗传变异的累积。尽管一个胚胎的几乎每个细胞都包含同样的基因序列，但“读取”不同的基因，不同的细胞会发育成不同的组织器官。不改变基因序列而调节基因的读取，就属于表观遗传的功能。随着年龄增长，表观遗传发生的变化可能让细胞发生基因读取错误，导致衰老。

其中一种重要变化就是DNA甲基化，即甲基分子在DNA上聚集，让本来应该打开的基因被关闭，或者相反。因此有人猜测，如果适当擦除一些甲基化，是不是可以逆转细胞的衰老，让它们回到更年轻的状态？



图片来源：123RF

这项研究的实验结果便支持了这种观点。研究人员发现，当视网膜RGC受损时，DNA甲基化增加，而转入的三个山中因子可以改变神经细胞内的DNA甲基化模式。

这一结果也意味着，DNA甲基化不仅是指示细胞年龄的时钟，还是驱动细胞老化的积极因素。用Sinclair教授的话说，“把这个时钟的指针往回拨动，时间也会倒转。”

新的时代

在《自然》同期发表的评论文章中，斯坦福大学医学院的Andrew D. Huberman博士探讨了这种“逆龄”方法应用于人类的潜力。



▲《自然》同时刊发了专文评论

他指出，三种转录因子对人的作用还有待进一步验证，但现有结果表明，它们对大脑神经元进行重新编程的能力可能在不同物种中都是起效。鉴于RGC是真正的大脑神经元，有充分的理由认为三种因子对大脑、脊髓部位的其他神经元可以产生同样的显著作用。

“几十年来，一直有人主张，了解正常的神经发育过程将有一天让我们掌握能修复老化大脑或受损大脑的工具。吕垣澄与同事们的工作表明：这个时代已经到来。”

参考资料
[1]
 Yuancheng Lu et al., (2020) Reprogramming to recover youthful 
epigenetic information and restore vision. Nature. DOI: 
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4

[2] Sight restored by turning back the epigenetic clock. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03119-1

[3] Vision Revision Retrieved Dec. 3, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/vision-revision

[4]
 Genetic reprogramming rejuvenates nerve cells and restores vision in 
mice. Retrieved Dec. 3, 2020, from 
https://www.statnews.com/2020/12/02/genetic-reprogramming-rejuvenates-nerve-cells-and-restores-vision-in-mice/