MIT诺奖得主新年巨献：2万字解码记忆机制（精简版）
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记忆的神经基础



形成记忆的能力是学习和知识积累的关键。然而什么是记忆？

长久以来，人们都渴望找到大脑中形成记忆的神经基础，最新的观点是，印迹细胞（engram cells）的集合可以解释记忆是如何形成和提取的。在Science最新的综述文章中，诺奖得主Tonegawa和他的学生Josselyn共同讨论了印迹细胞作为记忆基础的证据(尤其是在啮齿动物中)。文章详细探讨了到目前为止，我们对记忆的特征了解到了什么程度，包括：记忆形成，记忆提取以及记忆丢失；文章也探讨了关于记忆是如何变成知识的研究的未来方向。

印迹细胞的提出



大脑产生了某种持久的变化并储存下来形成记忆，类似的想法至少可以追溯到柏拉图和亚里斯多德的时代（大约公元前350年），但是它的科学表述出现在20世纪，当时理查德·西蒙（Richard Semon）引入了“印迹”（engram）一词来描述存储和回忆的神经基础。本质上，Semon提出，一次经验可以激活一群神经元，使其经历持续的化学和/或物理变化，从而成为一群“印迹”细胞。随后通过该次经验中的某个线索，可以重新激活这群“印迹”细胞，从而引起记忆提取。然而，在卡尔·拉什利（Karl Lashley）尝试从大鼠的脑中找到该“印迹”细胞的研究失败后，许多类似的定位“印迹”细胞的研究就停止了。另一方面，受到Donald O. Hebb的理论启发，许多研究人员认识到突触强度和神经元连接性的增强对于记忆形成至关重要，他们证明了增强的突触强度与记忆性形成有关。尽管如此，这些突触连接的变化与记忆相关的特定行为，这两者在脑细胞集合水平（engram）上的因果关系，还需要更进一步的实验去证实。



记忆印迹研究的复兴，可能与两项互补的研究有关。这两项研究运用干扰策略在小鼠中干扰了与特定记忆相关的单个神经元。一项研究表明，凋亡一部分外侧杏仁核的神经元会破坏后续的记忆提取（功能缺失）。第二项研究表明，在恐惧经历中活跃的一群海马齿状回神经元，即使在没有外部线索提示的安全环境里，人工激活它们也会诱导记忆提取使小鼠产生恐惧（功能获得）。许多实验室随后也使用类似的策略，来识别其他大脑区域中支持不同类型记忆的印迹细胞（engram）。



海马齿状回中，一个印迹细胞（粉色）与一个非印迹细胞（白色）（图源：science）

印迹细胞新进展

首先，在给定大脑区域内的，一些神经元会竞争某个印迹的分配，而相对神经元兴奋性决定了这种竞争的结果。基于兴奋性的竞争还可以指导大脑中多个不同印迹的组织，并确定这些印迹之间如何相互作用。

其次，关于印迹细胞的持久性变化的研究发现，这些神经元的突触强度和树突棘密度增加，并优先连接到某些下游印迹细胞。因此，内在兴奋性和突触可塑性的增加，这两者共同作用以形成印迹，并且这些机制也与记忆巩固和提取过程有关。

第三，现在可以人为地操纵记忆编码和提取过程以生成错误的记忆，甚至可以在没有任何自然感官体验的情况下在小鼠中创建记忆（植入没有发生的体验的记忆）。

第四，在健忘小鼠中发现了“沉默”的印迹。人工重新激活沉默的印迹会引起记忆提取，而自然提示则不会。内源性印迹沉默可能会导致记忆随时间发生改变，或在不同情况下（例如，恐惧记忆消退）发生变化。这些发现表明，印迹一旦形成，就可以根据其可提取性而处于不同的状态（从沉默到活跃）。

尽管最初的印迹研究集中在单个大脑区域，新兴的观点开始认为特定记忆是编码在一个印迹复合体中。这个印迹复合体由许多分散在不同脑区的印迹细胞通过功能性连接组成，并且每个部分形成了该记忆的一个组件。

未来的展望

识别和操纵印迹细胞以及脑部印迹复合体的研究，将我们引入了令人兴奋的记忆研究新纪元。许多实验室的研究开始将印迹作为记忆的基本单位。但是，仍然存在许多问题。

短期而言，探究信息是如何存储到某个印迹中的至关重要。这包括印迹结构如何影响记忆质量，强度和精度；多个印迹如何相互作用；印迹如何随时间变化而变化；以及印迹沉默在这些过程中的作用。


印迹研究的长期目标是利用啮齿动物研究的基础发现来了解在人类中是如何获取，存储和使用信息的，并促进人类记忆或其他信息处理相关疾病的治疗。从啮齿类动物印迹研究中积累的知识，以及从低侵入到非侵入技术的发展，使得新的人体治疗方案成为可能。



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作者：Dr. Susumu TonegawaPicower Professor of Biology and Neuroscience Director, RIKEN-MIT Center for Neural Circuit Genetics Principal Investigator, Howard Hughes Medical Institute Principal Investigator, Tonegawa Lab at MIT

参考文献：Sheena A.Josselyn and Susumu Tonegawa. Memory engrams: Recalling the past and imagining the future. Science. 2020 DOI: 10.1126/science.aaw4325



作者信息

编译作者：c57（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）





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发布于 2020-01-08 11:34