文/张洪涛 宾夕法尼亚大学医学院 副教授

核心提要

1. 疫苗的临床试验不但需要有一组志愿者注射疫苗，还需要有注射安慰剂的对照组，需要对照组出现较多的感染者，而疫苗组出现较少的感染者，才能表明疫苗有保护作用。

2. 中国疫苗与辉瑞同期甚至更早开始临床试验，但美国两款疫苗先发布数据，原因是需要获得一定数量的感染者才能出结果。美国由于新冠疫情非常严重，新增感染者多，所以扎堆出结果，而国药和科兴按照目前的感染率，预计将在本月底左右公布临床结果。

3. 美国两款疫苗目前公布的仅为中期结果而非最终分析结果，在11月下旬获得安全性数据并提交申请后，美国FDA有可能在11月底或者12月初紧急批准这两款疫苗，开始大规模接种。但疫苗诱导产生的免疫保护能维持多久仍无法解答。

4. 美国两款RNA疫苗需要低温保存，这给疫苗的推广使用带来了限制，需要在医学中心集中进行接种。中国灭活疫苗在运输成本和可及性上有优势。



美国两款疫苗相继发布3期临床试验数据

为什么中国的疫苗没消息？

从11月9日到16日，在一个星期内，美国的两款新冠疫苗临床试验相继发布数据。

首先是
 11月9 日，美国辉瑞与德国生物科技 （ BioNTech ） 联合研制的疫苗 ， 显示出 90% 保护率 ； 然后是 11月16日， 
美国莫德纳公司在其官网宣布，其疫苗有效率达 94.5%。 每个消息出来，都极大地鼓舞了 美国人民 的信心，股市都出现大涨。

这个消息同样在国内引发了较大的震动。大家可能有个疑问，为什么中国的疫苗临床试验开始得比较早，但现在只有美国的疫苗3期临床出现了结果？

相比之前，虽然中国的几款灭活疫苗已经在国内紧急使用，但是3期临床试验的结果一直没有正式的消息。从时间上看，国药集团、科兴的灭活疫苗，也都与辉瑞、莫德纳一样，在7月份就开始3期临床，国药集团的临床试验还开展得稍早一点，为什么只是美国的两个疫苗试验能提前扎推报道结果呢？

要回答这个问题，我们需要先解释一下这样一个问题：3期临床试验的结果什么时候能揭晓？

对于疫苗的临床试验，吃瓜群众的认识有这样三个境界：

第一境界： 打了疫苗后，没有发生感染，就可以说明疫苗成功了。

这是最低的境界，也可以说是一个错误的认识。在武汉出现疫情时，有一个民间人士使用苯酚作为“疫苗”，非法给民众注射预防新冠，竟然获得不少人认可，原因就是因为大家对疫苗试验的了解不清楚。

第二境界： 临床试验不但需要有一组志愿者注射疫苗，还需要有注射安慰剂的对照组，参加试验的志愿者不知道打的是疫苗还是安慰剂。

如果你有这个认识，可以说基本打败了80%的吃瓜群众。但是，仅仅知道需要有安慰剂组还是不够的，比如有人觉得安慰剂组的存在，就是为了防止参加试验的志愿者得瑟，认为打了疫苗之后就可以毫无顾忌地到处浪，反而增加了感染的风险。

第三境界： 需要对照组出现较多的感染者，而疫苗组出现较少的感染者，才能表明疫苗有保护作用。

如果你有这个认识，基本打败了99%的吃瓜群众。



中国的三款疫苗临床试验真实进展

国药、科兴在月底前公布临床结果？

说完了上述三个常识，咱们现在再来看一下中国疫苗的临床试验。

国药的临床试验在阿联酋进行，也是3万人左右的规模，阿联酋有大约1000万人口，目前每天新增1200感染，所以大约是每万人中每天有一人感染，所以国药的临床试验中每天只有1～2人感染，需要保持这样的感染率两个月左右，才能获得一定数量的感染者。

科兴在巴西进行的临床试验，是9000人规模。巴西人口大约2亿，目前每天新增大约2万感染，大约也是每万人中每天有一人感染，所以临床试验中每天只有不到1人感染，需要保持这样的感染率两个月左右，才能获得一定数量的感染者。

从临床规模上看，国药的入组人数比科兴多很多，但是因为之前巴西在8月份时，日增感染平均达到5万人，疫情比阿联酋要严重一些，弥补了人数的不足。从时间上看，国药、科兴的疫苗，都应该在本月底左右获得一定数量的感染人数，公布临床结果。



辉瑞疫苗、莫德纳疫苗的感染人数分别是94、95人，

为什么这两家公司这么重视疫苗的感染人数？

很多人根本意识不到，疫苗的临床试验需要出现一定的感染人数之后，才能比较出疫苗的预防效果。正是因为达不到这个境界，媒体上常出现这样一种荒谬的解读：“3期疫苗临床试验目前无一例感染，疫苗有效率为100％”。

如果真是无一例感染，说明根本无法比较出疫苗组和对照组感染率的高低，又如何能得出疫苗有效的结论呢？

但不幸的是，“无一例感染”，是所有疫苗临床试验一开始都会遇到的问题。为了能增加感染人数的出现，目前的疫苗临床3期试验，都需要入组上万人，但即便如此，感染率需要达到千分之一以上，才会开始零星地出现感染者。

比较感染率的高低，也不能只看绝对数字，还需要进行统计学的分析。
 辉瑞的临床试验总共入组44000人，从试验设计上，如果疫苗有明显的保护效果，感染人数需要超过62个， 
才能通过对比结果得出肯定的结论。因此，辉瑞必须等感染人数达到这样一个既定目标，才能揭盲分析结果。莫德纳公司的疫苗试验入组3万人，所需要的感染人数也至少要60人左右。

在最后揭盲时，辉瑞临床试验的感染人数是94人，莫德纳公司疫苗的感染人数是95人。

有人看到90%的保护率，以为对照组100%感染，疫苗组只有10%感染，这也是错误的。莫德纳公司给出了具体感染人数：对照组90人，疫苗组5人，每一组人数约1.5万，所以对照组粗感染率为0.6%，疫苗组为0.03%，相比之下，疫苗组感染率下降了94.5%。


临床试验提速的原因：竟然是美国感染人群总数增加

如果理解了疫苗临床试验的设计，就能理解为什么美国的临床试验目前扎堆出结果。

目前美国新冠疫情非常严重，七日平均日增感染数达到15万，总体上，在2000个美国人中，每天都会有一个人发生感染。按照这个比例，假设感染只出现在临床试验中的对照组，辉瑞的试验每天会有11个人左右感染，莫德纳公司的试验每天有7人出现感染。

按照这个计算，两个临床试验每周能有50～77人感染，这不但能解释辉瑞的试验能早一周报出结果，还能告诉我们这样一个事实：其实大部分感染的病例，都是出现在最近这一、两周。

有人觉得疫苗临床试验的结果在美国大选之后才出来，简直就是个阴谋！但是，如果你读懂了这里的分析，就知道这要怪只能怪大选前的疫情还不够大！如果疫情能平行往前推进两周，疫苗的结果也就能提前出来。

在设计临床试验的时候，预想的保护率是60%，这基本是低限，因为需要至少达到50%，美国FDA才有可能批准。所以两款疫苗保护率都达到了90%，可以说是大大高于预期。如果我们知道疫苗的保护率能达到90%，是不是可以更早一点揭盲呢？这种可能性是存在的，在试验设计上，揭盲就不需要等到出现62个感染者，可以减少一些，但是相对来说，提前的时间也有限，因为按照每天出现10个感染来推算，最多也就能提前3天左右。



美国两款疫苗为何仅公布中期分析结果？

疫苗的抗体能维持多久仍是未知数

目前美国两款疫苗的临床结果，还不是最终结果，只称作“中期分析”，意思是试验中的分析结果。按照预设，需要感染人数达到150～160人，才做最终的分析。从目前的疫情来推测，感染人数从90人增加到160人，也就只需要一星期左右的时间，所以两家疫苗都会相继发布最终分析结果。

根据之前的约定，新冠疫苗不但需要拿到保护率数据，还需要至少一半入组试验者达到已接种2个月，在观察期内都没有严重不良反应，才能获得安全性数据，然后才会递交疫苗紧急使用的的申请。从时间上推算，在11月下旬，两款疫苗都将获得这些数据。所以，如果不出意外，在提交申请之后，美国FDA有可能在11月底或者12月初紧急批准这两款疫苗，开始大规模接种。


当然，目前疫苗的保护率数据，只是疫苗接种完成后的数据，比如辉瑞疫苗的保护率，是第二剂疫苗接种7天之后所进行的比较。目前疫苗诱导产生的免疫保护能维持多久？这还是一个不能回答的问题。如果感染病毒，感染者产生的抗体在3～6个月后开始降低，部分人降低得较快。疫苗是否能获得较长时间的保护？也只有等临床试验开展半年至一年之后，才能根据收集的数据得出结论。

美国目前的这两款疫苗，都是RNA疫苗，由于RNA稳定性较差，需要低温保存。辉瑞的疫苗需要零下70摄氏度保存、运输，莫德纳公司的稍好一点，零下20摄氏度就可以，这给疫苗的推广使用带来了限制，在非洲是无法使用的，即便在美国，也需要在医学中心集中进行接种。

相对来说，中国灭活疫苗在运输上有优势，疫苗存储温度是2-8摄氏度，大大减少了运输成本，也增加了疫苗的可及性。

期望中国疫苗的临床结果早日出来。